附件5：

體外診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則

——體外診斷試劑校準(zhǔn)品（物）、質(zhì)控品（物）研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

體外診斷試劑校準(zhǔn)品（物）（包括真實(shí)度控制品）、質(zhì)控品（物）（簡(jiǎn)稱校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）是實(shí)現(xiàn)體外診斷試劑臨床檢測(cè)及監(jiān)督檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確一致的主要工具，也是保證量值有效傳遞的計(jì)量實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品研究技術(shù)資料應(yīng)包括產(chǎn)品技術(shù)要求、試驗(yàn)方法等重要信息，是指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人（簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的重要技術(shù)性文件之一。

本研究技術(shù)指導(dǎo)原則基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》、《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理方法》的相關(guān)規(guī)定。參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、臨床化學(xué)國(guó)際聯(lián)合會(huì)（IFCC）等有關(guān)體外診斷試劑方面的指南，對(duì)編寫的格式及各項(xiàng)內(nèi)容的要求進(jìn)行了詳細(xì)的說明。其目的是為體外診斷試劑校準(zhǔn)品、質(zhì)控品單獨(dú)注冊(cè)申報(bào)進(jìn)行原則性的指導(dǎo)，同時(shí)，也為注冊(cè)管理部門審核體外診斷試劑校準(zhǔn)品、質(zhì)控品提供參考。

由于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品種類多、范圍廣、臨床使用重要性強(qiáng)且使用目的差別大，因此，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床使用目的編寫技術(shù)資料，以便于關(guān)注者獲取準(zhǔn)確的信息。

申請(qǐng)人應(yīng)該提供校準(zhǔn)品、質(zhì)控品產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)資料，技術(shù)資料的要求參見《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)格式和具體內(nèi)容如下（不限于）：

一、范圍

應(yīng)明確陳述本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的對(duì)象和所涉及的方面，指明使用的界限。

二、規(guī)范性引用文件

應(yīng)包括引導(dǎo)語(yǔ)和規(guī)范性引用文件的一覽表。一覽表中引用文件的排列順序?yàn)椋簢?guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范性文件等。

例如：

下列文件中的條款通過本標(biāo)準(zhǔn)的引用而成為本標(biāo)準(zhǔn)的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內(nèi)容）或修訂版均不適用于本標(biāo)準(zhǔn)，然而，鼓勵(lì)根據(jù)本標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本標(biāo)準(zhǔn)。

GB/T 1.1-2000  標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第1部分：標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫規(guī)則    

GB/T 191-2000 包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志

YY 0466-2003  醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)

ISO 17511    體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和質(zhì)控物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性 

ISO 18153    體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

三、分類和組成及其它

（一）組成成份

應(yīng)說明主要組成成份及其生物學(xué)來源。

（二）標(biāo)示值

應(yīng)注明校準(zhǔn)品賦值及不確定度、質(zhì)控品的賦值及允許范圍，非定值質(zhì)控品沒有指定的參考范圍，可以通過在標(biāo)貼上標(biāo)示目標(biāo)濃度（如：低、高、中）表示。

（三）規(guī)格

應(yīng)注明規(guī)格。

（四）用途

應(yīng)詳細(xì)注明校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的預(yù)期用途。

（五）穩(wěn)定性

應(yīng)提供包括至少一批成品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至有效期后的穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性研究資料，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提供加速破壞性試驗(yàn)資料。該資料可放入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性附錄中。

（六）校準(zhǔn)品溯源性，校準(zhǔn)品、定值質(zhì)控品互換性、賦值統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

校準(zhǔn)品應(yīng)有溯源性要求。計(jì)量學(xué)溯源鏈的說明應(yīng)始于校準(zhǔn)品產(chǎn)品的值，止于所使用的計(jì)量上最高參考標(biāo)準(zhǔn)。

定值質(zhì)控品和非定值質(zhì)控品無溯源性要求，定值質(zhì)控品應(yīng)有賦值準(zhǔn)確度要求。

應(yīng)至少提供一批校準(zhǔn)品靶值的賦值程序及測(cè)量不確定度資料，并應(yīng)提供校準(zhǔn)品互換性驗(yàn)證時(shí)對(duì)其賦值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、修訂的研究資料。

應(yīng)至少提供一批定值質(zhì)控品靶值的賦值程序及測(cè)量不確定度資料，并應(yīng)提供定值質(zhì)控品通過多個(gè)實(shí)驗(yàn)室測(cè)量后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、修訂的研究資料。

上述資料可放入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性附錄中。

（七）生物安全性

生物源性基質(zhì)（如血清、血漿、羊水等）的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品需提供生物安全性資料。生物安全性檢測(cè)應(yīng)采用國(guó)家藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)認(rèn)可的、不低于國(guó)家法定用于血源篩查體外診斷試劑靈敏度的檢測(cè)試劑，對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的HBsAg、HIV抗體、HCV抗體等進(jìn)行檢測(cè)。該資料可放入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性附錄中。

（八）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品主要原材料、工藝及半成品等質(zhì)量控制

對(duì)于按第三類產(chǎn)品申請(qǐng)注冊(cè)的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，其主要原材料、工藝及半成品等質(zhì)量控制研究資料應(yīng)參照《生物制品規(guī)程》（2000版）編制。

校準(zhǔn)品、質(zhì)控品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、相適應(yīng)的儀器設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境，獲得《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》；應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，形成文件和記錄，加以實(shí)施并保持有效運(yùn)行；應(yīng)當(dāng)通過《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量考核評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》的考核。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品生產(chǎn)過程中所用的各種材料，涉及生物安全性時(shí)應(yīng)按有關(guān)規(guī)定嚴(yán)格控制。

1、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品原材料質(zhì)量控制

該部分列出主要原材料質(zhì)量控制要點(diǎn)，關(guān)鍵原材料，如抗原、血清等應(yīng)注明來源，性質(zhì)和質(zhì)控指標(biāo)等。

（1）主要生物原料

與生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量最密切相關(guān)的生物材料包括各種活性抗原、抗體、細(xì)胞等生物原料。按照工藝要求對(duì)這類生物原材料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，以保證其達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求。

（2）生物輔料

生物輔料指的是在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護(hù)劑用途的一類生物原料，主要包括牛血清、羊血清、牛血清白蛋白等。這類生物原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《中國(guó)生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》上規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求，并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。

（3）化學(xué)原材料

參照《中國(guó)生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》分析純級(jí)別檢定。主要的檢測(cè)指標(biāo)包括一些基本的一般鹽類檢測(cè)、溶液pH值、重金屬檢測(cè)、溶解情況檢測(cè)、干燥失重的檢測(cè)等?？捎晒?yīng)商提供合格報(bào)告。

（4）其他原輔料

其他原輔料如鋁箔袋、包裝盒、干燥劑和分裝小瓶等都應(yīng)建立適合本企業(yè)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)?？捎晒?yīng)商提供合格報(bào)告。

2、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品生產(chǎn)工藝

應(yīng)重點(diǎn)列出各組分生產(chǎn)中應(yīng)寫進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（規(guī)程）的工藝要點(diǎn)及質(zhì)量控制要點(diǎn)，應(yīng)盡量做到在檢查時(shí)可依照其內(nèi)容考察企業(yè)是否按照所報(bào)工藝生產(chǎn)。

3、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制

（1）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品半成品質(zhì)量控制

生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)人員按批號(hào)抽取規(guī)定數(shù)量的半成品。根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定（若無國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)所抽樣的半成品進(jìn)行均一性、穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性等方面的檢測(cè)。

（2）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品成品質(zhì)量控制

生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)人員按批號(hào)抽取規(guī)定數(shù)量的成品。根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定（若無國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)所抽樣的成品進(jìn)行均一性、穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性等方面的檢測(cè)。

上述資料均可放入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性附錄中。

四、要求

（一）外觀

應(yīng)注明試劑（如凍干品或干粉試劑復(fù)溶后）的外觀。

（二）裝量

校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的最小包裝單元中的實(shí)際質(zhì)量或體積與標(biāo)稱的質(zhì)量或體積/檢測(cè)人份數(shù)或試驗(yàn)次數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的要求（如20mg裝量誤差應(yīng)小于10%）。

（三）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度

校準(zhǔn)品、定值質(zhì)控品的測(cè)量準(zhǔn)確度應(yīng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，若無國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其測(cè)量準(zhǔn)確度應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求。

非定值質(zhì)控品沒有測(cè)量準(zhǔn)確度要求。

（四）均一性

校準(zhǔn)品、定值質(zhì)控品的均一性應(yīng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，若無國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其均一性應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求。

五、試驗(yàn)方法

（一）外觀

采用目測(cè)法。

（二）裝量

使用通用量具測(cè)定裝量，在裝量為檢測(cè)人份數(shù)或試驗(yàn)次數(shù)時(shí)可通過測(cè)試系統(tǒng)檢測(cè)裝量。

（三）測(cè)量準(zhǔn)確度

1、校準(zhǔn)品測(cè)量準(zhǔn)確度

應(yīng)給出選擇高一級(jí)別同類量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考測(cè)量程序校準(zhǔn)測(cè)量程序后測(cè)量該校準(zhǔn)品的試驗(yàn)方法。

其中采用多中心合作賦值的校準(zhǔn)品，可選擇其中1-2種方法對(duì)校準(zhǔn)品進(jìn)行測(cè)量。

2、定值質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度

應(yīng)給出校準(zhǔn)品校準(zhǔn)測(cè)量程序后測(cè)量該定值質(zhì)控品的試驗(yàn)方法。

（四）均一性

取同批號(hào)的一定數(shù)量最小包裝單元的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，每包裝單元測(cè)試1次，按下面的公式計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差S1；另用上述校準(zhǔn)品、質(zhì)控品中的1個(gè)最小包裝單元連續(xù)測(cè)試相同次數(shù)，計(jì)算測(cè)試結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差S2；按下列各公式計(jì)算瓶間重復(fù)性CV%，所有參數(shù)的瓶間重復(fù)性結(jié)果均應(yīng)符合要求。最小裝量不夠完成瓶間差檢測(cè)的只進(jìn)行批內(nèi)精密度檢測(cè)。

公式 1              

公式 2              

公式 3           

公式 4            

當(dāng)S1<S2時(shí)，令CV瓶間=0

式中：

----平均值；

S----標(biāo)準(zhǔn)差；

n----測(cè)量次數(shù)；

xi----指定參數(shù)第i 次測(cè)量值。

六、檢驗(yàn)規(guī)則

如有檢驗(yàn)規(guī)則，應(yīng)提供檢驗(yàn)規(guī)則內(nèi)容。

七、標(biāo)志、標(biāo)簽、使用說明書

（一）包裝、標(biāo)簽

應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》的要求。

外包裝上的標(biāo)簽必須包括通用名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號(hào)、注意事項(xiàng)?？赏瑫r(shí)標(biāo)注產(chǎn)品的通用名稱、商品名稱和英文名。

對(duì)于校準(zhǔn)品、質(zhì)控品產(chǎn)品，其包裝、標(biāo)簽上必須標(biāo)注該組份的中文名稱和批號(hào)。如果同批號(hào)產(chǎn)品、不同批號(hào)的各種組份不能替換，則既要注明產(chǎn)品批號(hào)，也要注明各種組份的批號(hào)。

（二）產(chǎn)品說明書

按《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》的有關(guān)要求執(zhí)行。

說明書中的產(chǎn)品名稱可同時(shí)包括通用名稱、商品名稱和英文名稱。通用名稱應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中有關(guān)的命名原則。

八、包裝、運(yùn)輸和貯存

應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》的有關(guān)要求。

校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的最小包裝單元應(yīng)貼有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)簽，校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的儲(chǔ)存條件和運(yùn)輸應(yīng)適合該校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的要求和有利于特性量值的穩(wěn)定。

九、規(guī)范性附錄

應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)附錄中列出標(biāo)準(zhǔn)正文附加條款，按規(guī)定編寫附錄。

計(jì)量學(xué)溯源性

測(cè)量結(jié)果或標(biāo)準(zhǔn)的值通過連續(xù)的比較鏈與一定的參考標(biāo)準(zhǔn)相聯(lián)系的屬性，參考標(biāo)準(zhǔn)通常是國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，比較鏈中的每一步比較都有給定的不確定度。

真實(shí)度控制品

用于評(píng)價(jià)測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量偏移的參考物質(zhì)。

質(zhì)控物（品）

用于體外診斷的質(zhì)量控制物質(zhì)(定值和非定值)，是一種旨在用于醫(yī)學(xué)用途的檢測(cè)系統(tǒng)中使用的物質(zhì)、材料、物品或設(shè)備，其目的是評(píng)價(jià)或驗(yàn)證測(cè)量精密度、測(cè)量準(zhǔn)確度、由于試劑或分析儀器的變化檢測(cè)系統(tǒng)可能產(chǎn)生的分析偏差等性能特征。質(zhì)量控制物質(zhì)(定值和非定值)，可用于能力驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)量控制。

定值質(zhì)控品

定值質(zhì)控品有制造商使用合適的分析方法或過程分析的參考值，并指定參考范圍。

非定值質(zhì)控品

非定值質(zhì)控品可以在標(biāo)貼上標(biāo)示目標(biāo)濃度（如：低、高、中），但是沒有指定的參考范圍，可以不用指定非定值質(zhì)控品應(yīng)用的分析測(cè)試系統(tǒng)，但需滿足質(zhì)量控制的系統(tǒng)規(guī)則。

校準(zhǔn)物（品）

其值在一個(gè)校準(zhǔn)函數(shù)中用作獨(dú)立變量的參考物質(zhì)。應(yīng)具有定值和已知的測(cè)量不確定度，其目的應(yīng)是校準(zhǔn)某一測(cè)量系統(tǒng)，從而建立此系統(tǒng)測(cè)量結(jié)果的計(jì)量學(xué)溯源性。

物質(zhì)的互換性

用兩種測(cè)量程序測(cè)定某一給定物質(zhì)的量時(shí)所測(cè)定結(jié)果的數(shù)學(xué)關(guān)系，與用這些測(cè)量程序測(cè)量實(shí)際臨床樣品時(shí)測(cè)量結(jié)果的數(shù)學(xué)關(guān)系的一致程度。