IVD注冊工作環(huán)節(jié)（高級注冊養(yǎng)成記）

      早年接觸注冊的時候，第一感覺是注冊就是個文員，基本上就是寫資料，交資料。這個感覺來源于我的幾位前任同事，他們的日常工作就是坐著寫寫資料、裝訂、跑藥監(jiān)交資料，感覺非常輕松。但當筆者真正開始接觸到注冊工作的時候，才發(fā)現(xiàn)這個崗位完全不是這么簡單的一份工作。

     不同的公司對于注冊專員的定義不同，我簡單分為初級、中級和高級。

     初級注冊就是我前面說的一個簡單的向客戶或研發(fā)部門收集資料，然后按照法規(guī)要求裝訂，跑跑藥監(jiān)，上交資料；

       中級的，我給他的定義是了解一定的產(chǎn)品背景知識，能根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)背景，依據(jù)客戶或者研發(fā)提供的資料以及法規(guī)的要求對資料進行修訂，能依據(jù)產(chǎn)品特性，直接與審評交流等；

        而高級注冊，我給他的定義是一個小號的管代，能從研發(fā)階段開始，到最后的注冊申報拿證，可以一條龍服務(wù)，可以完整監(jiān)控整個過程，甚至于可以一個人完全獨擋一面，獨自完成整個過程（這一點我個人是不太贊同的，我們還是比較強調(diào)團隊作業(yè)。但能做到這一點的話，我可以說這人的注冊工作基本是畢業(yè)了，同時他的研發(fā)能力也是非常強的，這種人才各大企業(yè)一定要挖哦）。

下面我就來說說注冊的各個環(huán)節(jié)，為了節(jié)約時間，我直接按照高級注冊養(yǎng)成記來敘述了：

        1.研發(fā)立項：這個環(huán)節(jié)，很多公司是不需要注冊人員參與的。但是對于一個比較優(yōu)秀的注冊來說，這個環(huán)節(jié)是必須參與。我個人覺得這個環(huán)節(jié)中，注冊給予到研發(fā)的支持包括，市售有證產(chǎn)品的種類數(shù)量，主要競爭對手的性能指標，依據(jù)法規(guī)要求，需要產(chǎn)品達到的一些技術(shù)指標、有效期、最優(yōu)的保存條件等，同時需要在產(chǎn)品立項時，指出產(chǎn)品存在的風險點。

       2.研發(fā)過程中的評審：對于研發(fā)工程中發(fā)生的設(shè)計改變或者其他變動，注冊人員應(yīng)該及時提出風險控制預(yù)警，這其中包括如果變更原料供應(yīng)商，變更原料，變更適用機型，降低產(chǎn)品性能指標等。

      3. 研發(fā)完成輸出：一個優(yōu)秀的注冊人員，此時他的技術(shù)優(yōu)勢就可以體現(xiàn)出了。項目研發(fā)輸出完成，需要有專業(yè)的技術(shù)人員對這個產(chǎn)品的性能指標進行評價。如果注冊對產(chǎn)品非常了解，完全可以由他自己完成這個產(chǎn)品性能的驗證工作。此外，作為一個優(yōu)秀的注冊人員，需要對此時產(chǎn)品的各項資料進行審核，并指導(dǎo)客戶或者研發(fā)完成撰寫工作。當對方能力不夠，項目非常緊急時，可以與客戶或者研發(fā)技術(shù)人員共同完成資料撰寫。這些對注冊人員的技術(shù)背景是個很大的考驗。研發(fā)完成時，不僅僅是對產(chǎn)品性能指標進行一個簡單確認，也需要輸出說明書、技術(shù)要求。以及原料研究、性能評價、穩(wěn)定性研究的方案。

      .試生產(chǎn)：對于IVD產(chǎn)品來說，試生產(chǎn)至少是3批產(chǎn)品。生產(chǎn)量的安排，首先是需要根據(jù)法規(guī)的要求，其次是根據(jù)性能評價方案，穩(wěn)定性方案，原料研究方案等的要求，最后還需要考慮下實驗的失敗率，這個是個經(jīng)驗值。綜上可以考慮出一個比較實際的生產(chǎn)量安排。接下來需要協(xié)調(diào)生產(chǎn)質(zhì)量等的時間，包括人員、儀器等。同時該階段，也可以簡單的排出一個注冊時間表。注冊時間表的分配方式我會在日后單獨說明。

IVD注冊說明書、技術(shù)要求

         關(guān)于說明書、技術(shù)要求，我相信各位寫的比我多。這里只提醒各位一點，這兩個文件定稿時，一定要多方討論，特別市場銷售等直接面對客戶的部門，以免后期不必要的扯皮。

       說明書、技術(shù)要求基本定稿后，生產(chǎn)和質(zhì)量會相應(yīng)的完成質(zhì)檢規(guī)程、工藝規(guī)程等文件。這時需要注冊的同事仔細核對其中的步驟，是否合理。同時如果有能力的話，可以考慮如何修訂，以最大限度減輕生產(chǎn)質(zhì)檢同事的工作量。

       接下來就是原料研究了，這里需要提醒各位的是，如果一個原料有兩個以上的供應(yīng)商，則所有原料在完成單一研究后，還必須安排不同組合，做交叉試驗，以證明不同組合的原料是適用于該產(chǎn)品的。

      性能評價部分，是筆者覺得工作量最大的環(huán)節(jié)，但同時也是最簡單的環(huán)節(jié)。不同的產(chǎn)品可以參照不同的指導(dǎo)原則進行安排。如果沒有指導(dǎo)原則，可以參見審評前幾年發(fā)的性能評價的征求意見稿。這里我需要提醒各位，儀器使用、人員安排等，請自行酌情安排，不要讓大家過于操勞，適當?shù)男菡€是需要的。

      穩(wěn)定性研究，需要注意的是目前穩(wěn)定性研究已經(jīng)不單單是試劑盒本身的了，還有針對樣本的穩(wěn)定性研究。另外針對運輸穩(wěn)定性，方案如何制定，如何實施，各企業(yè)要按照實際情況酌情考慮。筆者在此，只提醒各位要考慮快遞時限。

       對于定量產(chǎn)品來說，還有一個溯源的過程。溯源我記得娜姐寫過一篇文章，筆者在此就不再多說了，歡迎各位去娜姐的專欄拜訪學(xué)習。

       近年來，審評中心針對不同的產(chǎn)品出了很多的指導(dǎo)原則，我個人不建議大家死記硬背，但是多看看是必須的，近幾年的指導(dǎo)原則的感覺是越來越嚴格，大家要多總結(jié)其中的共同點，舉一反三，這樣效率提高的同時，人也會覺得輕松。

IVD注冊檢測那些事兒

       在新版法規(guī)出臺之前，IVD的注冊檢測是晚于臨床試驗的，但是在新版法規(guī)出來之后，IVD的注冊檢測的重視度被提高了，被安排在了臨床之前，也就是說如果試劑的注冊檢測不過關(guān)，那么這個臨床也就先不用做了，可以打回研發(fā)，繼續(xù)開發(fā)去了。

      注冊檢測對于很多RA來說，不算很陌生，但是我比較想問下，有沒有人全程參與了注冊檢測的過程。

IVD：送檢——試驗——報告

       “送檢——試驗——報告”中還包含了很多溝通的過程。

        不同的檢測所，對于送檢的要求不同，各大檢測所的網(wǎng)站上都會列明所需資料。這其中各位RA們只要做到檢查核對，不漏蓋公章即可。就算漏了一些資料，只要不是太重要了的，各檢測所的老師們都會讓大家過關(guān)的，在檢測的時候，把資料補上就行了。

        接下來就是試驗的過程了，很多時候，由于產(chǎn)品特性的關(guān)系，檢測所的老師會要求廠方指派相應(yīng)的工程師前往共同完成試驗。這其中檢測工程師的選擇就是一個難點，一般情況下，我公司的產(chǎn)品檢測，都是我自己完成。但由于產(chǎn)品的復(fù)雜程度，不可能要求每個RA都有這個能力，那么對于檢測工程師的選擇就很重要了。假設(shè)兩位工程師，一位精通技術(shù)，一位善于溝通，當然，如果有個全能選手，那最好了。

       這樣的情況下，我會依據(jù)我和檢測所老師的溝通情況，派不同的工程師前往，簡而言之，就是投其所好。大家有共同語言了，有些事情就好商量啦。如果對檢測所的老師不太熟悉，建議挑選善于溝通的工程師前往。

        檢測過程中，對于參考品的選擇也是一個比較麻煩的事情。有國參的時候，必須選擇國參，但可能在公司送檢的時候，相應(yīng)的國參可能是沒貨，這個時候，我給大家的一個建議是可以和中檢商量下，選擇與之簽訂科研協(xié)議的方式，讓你們的產(chǎn)品送去中檢完成注冊檢測。另外一點，大家在做注冊規(guī)劃的時候，可以早先買一些國參，以便后期的注冊檢測使用。

       對于提供企參的產(chǎn)品來說，需要準備好相應(yīng)的溯源資料，這也是這些年來，檢測所比較關(guān)心的問題。

       試驗過程中，檢測所的老師們可能會要求修訂產(chǎn)品的技術(shù)要求（以前是產(chǎn)品質(zhì)量標準），一般這個可以協(xié)商一下，我接觸到的一些檢測所的老師都比較好說話，一般他們都會站在企業(yè)的角度上，為大家設(shè)想。這之中，還是那句話，溝通很重要。

       最后說說報告，在試驗完成后，檢測所會根據(jù)技術(shù)要求和最后的試驗數(shù)據(jù)，出具兩份一致的技術(shù)要求和產(chǎn)品預(yù)評價報告，這其中的一份是上交CFDA的，一份企業(yè)留存。各位RA們要做到的就是仔細核對。

       另外需要提醒大家的是，不同的檢測所對于試劑盒剩余效期的要求也不同，特別是中檢院，要求比較高，建議大家在送檢之前與檢測所做好相應(yīng)的溝通。

        好了，筆者今天就先寫到這兒，先行退下看文檔去了。下回書咱說道下各位覺得最麻煩的臨床試驗環(huán)節(jié)。

臨床的事兒

        在一些規(guī)模比較大的公司中，他們有專業(yè)的臨床團隊，但是對于一些小公司來說，臨床專員就是RA兼任的。所以筆者個人覺得如果需要做到一個高級注冊人員，臨床環(huán)節(jié)的參與是必須的。

        做臨床，首先需要篩選合適的醫(yī)院，這個很多企業(yè)是通過自己的銷售團隊或者市場團隊去篩選。這個也無可厚非，由他們?nèi)ズY選的醫(yī)院，一來可以完成項目的的申報，二來可以為日后的上市做準備。對于醫(yī)院的選擇，需要做的就是確認資質(zhì)及地域選擇，首先是否為臨床試驗基地，其次考核試劑是否涉及到不同地域的差異。

        確認基地后，需要準備倫理審核資料。倫理資料中最難的一項就是臨床方案的撰寫，一般來說，臨床方案中，需要注意幾個點：

     一是對比試劑的確認，這個需要在事先做過一些小臨床對比，以確認對比試劑的合理性；

      二是統(tǒng)計方法的選擇，對于定量和定性兩種情況，統(tǒng)計方法的選擇是不同的；定量需要選擇線性相關(guān)，定性需要做kappa檢驗；

        三是對于入組樣本的選擇，這些需要根據(jù)產(chǎn)品的實際情況進行調(diào)整；四是樣本量的選擇，三類產(chǎn)品1000例，核酸等可以縮減至500例，二類產(chǎn)品200例；五是對于樣本的確定，如果是血清與尿液樣本，則必須按照兩個樣本類型，完成臨床。如果是血清和血漿，則可以選擇部分同源的樣本進行試驗，這個比例視不同的產(chǎn)品進行調(diào)整。在臨床方案中，如果覺得很多東西無從下手，可以多參照下相關(guān)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。

       臨床過程中，需要做到樣本信息收集完整，如時間、病例號、臨床診斷等。對配套儀器進行確認，考核試劑和對比試劑的結(jié)果要保存完整，這在臨床監(jiān)查中需要注意。

       臨床結(jié)束后，需要出具相應(yīng)的臨床報告，臨床報告的主體應(yīng)與臨床方案一致。同時需要提供相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)登記表。

        在臨床的方案和報告等文檔中，涉及到醫(yī)院加蓋公章的，一般選擇為基地章或醫(yī)院公章。另外申報資料都要加蓋騎縫章。

       就此筆者的養(yǎng)成也算是基本告一段落了，后面還有一篇溝通的重要性，算是注冊養(yǎng)成的收尾吧。

注冊申報過程中的溝通

       我在寫注冊養(yǎng)成記之一的時候，就提到過一句，產(chǎn)品注冊是一個團隊作業(yè)，不是一個人單兵作戰(zhàn)（我曾經(jīng)提到過一個高級注冊人員，是一個可以獨立的從研發(fā)開始，完成到最后注冊申報，產(chǎn)品上市的人員。其實這樣的人員，我個人認為是VP級別，在公司成立之初非常需要，但是當公司發(fā)展壯大后，注冊申報還是需要團隊的，團隊意識非常重要）。

       好了，言歸正傳，還是來說說溝通。

       舉例說明：一個項目準備開始啟動后，RA最早介入的時間是在項目立項之時。此時，對于這個項目來說，市場銷售的同事是正方，作為生產(chǎn)質(zhì)量研發(fā)注冊的同事來說是反方，公司高層一般會作為最終的決策者。在會議中，正方同事的出發(fā)點一定是研發(fā)快，成本低，質(zhì)量好，申報無發(fā)補、一次性過關(guān)。而對于反方來說，立場基本是研發(fā)的團隊人員少，質(zhì)量要好，成本就會增加，同時申報中，一次性通過率估計只有1%。

        這樣的情況幾乎每次都會發(fā)生，背后的原因是大家的出發(fā)點不同，也就牽扯到了溝通的有效性。如果我們的正方同事可以收集一些競爭對手在產(chǎn)品性能等的信息，同時會給我們的研發(fā)同事一個清晰明了的要求。而我們的反方同事可以在立項會議前，多搜集一些項目信息，同時可以整理下自己的過往經(jīng)歷，提出一些比較有效的要求。

      這樣一次立項會議中，大家的出發(fā)點就站在基本一致的情況下，最終出來的溝通結(jié)果，就是如果要完成這樣一個項目，需要公司提供哪些資源。對于公司高層來說，他們衡量起來也方便簡潔，這才可以算是一次有效溝通后的成果。

       在產(chǎn)品申報過程中，與內(nèi)部及外部溝通最多的一定是我們的RA人員，與內(nèi)部的溝通相對來說簡單一些，但是與外部溝通時，我覺得很多RA人員不會有效溝通。特別是在與檢測所，臨床科室，藥監(jiān)局老師的溝通中。在此，我來說說我之前的一些經(jīng)驗。檢測所中，需要注意更多的技術(shù)環(huán)節(jié)內(nèi)容，如果自己沒有把握，可以和老師約好時間，派技術(shù)工程師前往回復(fù)，前提是一定要預(yù)約，因為目前檢測工程師的忙碌程度可能是大家想象不到的。

        臨床科室中，最好是可以提前預(yù)約，但有時這個很難做到，所以大家可以多查查科室主任在門診的時間，去門診科室找主任們約時間，切記不要在科室的主任門診下來后，還要和主任說這說那，簡單打個招呼，約時間，后面主任對你的印象會越來越好。

       最后來說說CFDA的審評老師們，這是RA們最怕面對的一關(guān)，其實不用太擔心，可以有一些很簡單的辦法，比如剛剛開始，領(lǐng)導(dǎo)安排任務(wù)需要去審評咨詢，你可以先寫一份清單，寫好需要咨詢的問題，和資深的RA討教下如何咨詢，如何最合理的向?qū)徳u老師說出自己的問題，如果沒有資深RA，沒有任何問題，可以找你的領(lǐng)導(dǎo)，我相信領(lǐng)導(dǎo)們對于這樣勤勞的RA，一定會耐心解答。