昨天《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（New England Journal of Medicine）報(bào)道了阿斯利康PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib，商品名：Lynparza）的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)叫做TOPARPA的臨床研究是一個(gè)多中心、單臂、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，招募了49名經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法治療但無(wú)效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例經(jīng)二代基因測(cè)序顯示攜帶包括BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一個(gè)DNA修復(fù)基因突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然奧拉帕尼對(duì)大部分患者沒(méi)有顯示明顯療效，但對(duì)那些有DNA修復(fù)突變的患者表現(xiàn)88%的應(yīng)答（14/16）。

       總生存期長(zhǎng)于同類患者預(yù)期的存活時(shí)間。按照BBC消息，“這是第一個(gè)由英國(guó)科學(xué)家領(lǐng)銜的靶向前列腺癌精確基因突變并顯示療效的臨床試驗(yàn)，具有里程碑式意義?！?/span>

       前列腺癌是男性的第五大癌癥殺手，對(duì)晚期患者尤其缺乏治療選擇。奧拉帕尼是首個(gè)上市的PARP抑制劑，去年獲得EMA和FDA批準(zhǔn)用于治療晚期卵巢癌并攜帶遺傳BRCA突變的女性。雖然PARP抑制劑的開發(fā)經(jīng)歷許多曲折，但PARP抑制劑終于獲得監(jiān)管部門的認(rèn)可，而且至少6個(gè)其它PARP抑制劑也在不同階段的臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)單藥以及和其它多個(gè)藥物聯(lián)合使用的療效和安全性。

        中國(guó)也有多個(gè)PARP抑制劑，但只有百濟(jì)神州的BGB-290處于臨床開發(fā)階段。TOPARPA實(shí)驗(yàn)的基因突變亞群顯示療效不僅表明奧拉帕尼有望用于治療具有DNA修復(fù)基因突變的晚期前列腺癌患者，因?yàn)閵W拉帕尼已經(jīng)獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌，而且多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示對(duì)BRCA基因突變的乳腺癌也有效，奧拉帕尼或許還有望治療其它腫瘤中有DNA修復(fù)缺陷的患者。當(dāng)然這些假設(shè)或亞群分析結(jié)果需要在進(jìn)一步的隨機(jī)、有足夠樣本數(shù)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中證實(shí)才能獲批在臨床上使用。

       約翰霍普金斯大學(xué)的Dung T. Le教授在今年的ACSO會(huì)議上報(bào)道了PD-1抑制劑Keytruda的一個(gè)2期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果（NCT01876511）。有意思的是和以上PARP抑制劑實(shí)驗(yàn)類似，雖然整個(gè)有40個(gè)受試者參與的實(shí)驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到一級(jí)臨床終點(diǎn)，但其中的10個(gè)包括胃癌、小腸癌、和卵巢癌有DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者的應(yīng)答率高達(dá)71%（見美中藥源“PD-1抑制劑Keytruda對(duì)錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency）的人群應(yīng)答率好”）。相反錯(cuò)配修復(fù)功能完好的患者對(duì)Keytruda沒(méi)有表現(xiàn)應(yīng)答。根據(jù)這個(gè)臨床結(jié)果，默沙東啟動(dòng)了Keytruda的一個(gè)針對(duì)錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌臨床實(shí)驗(yàn)。

        PARP抑制劑和抗PD-1抗體似乎都對(duì)DNA缺陷患者更敏感，一個(gè)直接的假設(shè)就是這兩者聯(lián)合使用或能顯示協(xié)同效應(yīng)，成為治療這類患者的利器（比如DNA修復(fù)突變患者在前列腺癌中占30%左右）。當(dāng)然，聯(lián)合用藥的一個(gè)代價(jià)是明顯抬高藥價(jià)，而且英國(guó)的監(jiān)督機(jī)構(gòu)National Institute for Health and Care Excellence已經(jīng)拒絕支付奧拉帕尼每個(gè)月4000英鎊的標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)。

       除非藥企同時(shí)擁有自己的PARP抑制劑和抗PD-1單抗才無(wú)需考慮這個(gè)限制（百濟(jì)神州或恒瑞這樣的公司不妨一試）。如論如何，利用基因組測(cè)序來(lái)檢測(cè)攜帶特定可靶向突變的腫瘤治療（也就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)）是將來(lái)發(fā)展的方向。