（原創(chuàng) 2019-04-04 CMDE 中國器審）
　　從國際和國內(nèi)情況來看，隨著科技的進步，再生醫(yī)學發(fā)展迅速，相關產(chǎn)品研發(fā)和申報數(shù)量日益增多。2018年，再生醫(yī)學與組織工程等新興醫(yī)療產(chǎn)品正式列入國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家局”）的職能范圍。由于再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品具有多樣性和復雜性等特點，其制造和產(chǎn)品特征通常極為復雜，在擁有廣闊前景的同時，也讓越來越多國家/地區(qū)的監(jiān)管機構認識到在再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管領域上，面臨著諸多挑戰(zhàn)^[1,2]。以下從審評角度，談對再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的幾點淺顯思考。
　　一、需加強監(jiān)管機構與科研、臨床等機構的協(xié)作
　　目前，我國在再生醫(yī)學的多個研究領域已走在世界前列，對再生醫(yī)學研究和轉化的投入非常重視。國務院印發(fā)的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》^[3]中明確提出，發(fā)展組學技術、干細胞與再生醫(yī)學、新型疫苗、生物治療等醫(yī)學前沿技術，加強慢病防控、精準醫(yī)學、智慧醫(yī)療等關鍵技術突破，重點部署創(chuàng)新藥物開發(fā)、醫(yī)療器械國產(chǎn)化、中醫(yī)藥現(xiàn)代化等任務，顯著增強重大疾病防治和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的科技支撐能力；科技部重點專項中，“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復替代”、“干細胞及轉化研究”就位列其中，《“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》^[4]通知中在重點任務的前沿和顛覆性技術部分，明確指出重點加強組織修復和再生、人工器官、神經(jīng)工程等方面的基礎研究，在生物醫(yī)用材料領域，以“組織替代、功能修復、生物調(diào)控”為方向，圍繞組織器官修復、功能替代、降解調(diào)控等難點問題，重點開展生物材料的細胞組織相互作用機制、不同尺度特別是納米尺度與不同物理因子的生物學效應等基礎研究，加快發(fā)展生物醫(yī)用材料表面改性、生物醫(yī)用材料基因組、植入材料及組織工程支架的個性化3D打印等新技術，促進組織工程與再生醫(yī)學的臨床應用。
　　再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品廣泛采用新技術、新材料，如何充分地評價產(chǎn)品的安全有效性存在眾多疑難，也成為影響再生醫(yī)學研究成果轉化的瓶頸。2016年，國家藥品監(jiān)管部門相關人員赴國家人體組織功能重建工程技術研究中心調(diào)研，指出對于符合創(chuàng)新或優(yōu)先審批條件的再生醫(yī)學產(chǎn)品，可以通過的綠色審批通道加快上市，并提出要求，希望通過共同努力，讓中國的創(chuàng)新成果首先在中國轉化，在中國誕生更多“全球新”。
　　針對再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的特殊性，監(jiān)管機構可多部門協(xié)作，并依托我國科研、臨床等機構在再生醫(yī)學研究領域的力量和優(yōu)勢，建立從研發(fā)、生產(chǎn)、注冊審評和上市監(jiān)管等各個階段的溝通交流渠道，共同探討，合力促進我國再生醫(yī)學研究成果的轉化，充分把控這類產(chǎn)品的安全有效性。
　　二、需加強監(jiān)管機構內(nèi)部各部門的協(xié)作
　　再生醫(yī)學是研究促進組織再生或自我修復的學科，再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品涉及跨多個學科的融合科學。在技術審評中，現(xiàn)有審評人員的專業(yè)均難以涵蓋該產(chǎn)品涉及的所有專業(yè)領域。2018年，再生醫(yī)學與組織工程等新興醫(yī)療產(chǎn)品正式列入國家藥品監(jiān)督管理局的職能范圍，分別由藥品審評中心和醫(yī)療器械技術審評中心承擔該類產(chǎn)品涉及藥品部分和涉及醫(yī)療器械部分的審評工作。
　　在以往的工作中，國家局多個部門協(xié)作，調(diào)研了藥品和醫(yī)療器械在各個監(jiān)管環(huán)節(jié)的差異，制定了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序》，明確了藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評的流程和協(xié)作模式，加強了藥品審評中心和醫(yī)療器械技術審評中心在組合產(chǎn)品聯(lián)合審評中的協(xié)作；2015年，啟動了多部門合作的藥械組合產(chǎn)品政策研究工作，開展了組合產(chǎn)品有關管理政策研究課題，調(diào)研組合產(chǎn)品在各個監(jiān)管環(huán)節(jié)存在的瓶頸問題，結合新法規(guī)和組合產(chǎn)品發(fā)展形勢，為修訂組合產(chǎn)品相關管理政策提出了建議；2017年，建立藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果公告制度，提高了組合產(chǎn)品界定結果的透明度；2018年，開展藥械組合產(chǎn)品屬性界定研究工作，進一步優(yōu)化現(xiàn)有界定流程。
　　在后續(xù)工作中，國家局將圍繞如何有效利用技術審評部門現(xiàn)有的審評資源，加強審評中心之間相關專業(yè)審評人員的聯(lián)合審評機制，完善審評部門與技術支撐部門的協(xié)作機制，開展相關的監(jiān)管科學重點研究項目，制定具體工作方案，整合現(xiàn)有資源，構建科學的組合產(chǎn)品評價體系，以更好地評價再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的安全有效性。
　　三、需加快相關文件、標準、指導原則和審評要求制定
　　產(chǎn)品相關文件、標準、注冊技術指導原則對于相應產(chǎn)品的注冊申報和監(jiān)管，具有重要的指導意義。早在2007年，國家局就發(fā)布了《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報相關要求》^[5]，闡明了組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的定義和研究、申報資料要求。近年來，國家局陸續(xù)出臺了多項與再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品相關的文件、標準和指導原則等，如國家局和原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會聯(lián)合發(fā)布了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》等文件；國家局組織制定了《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品》系列標準（YY/T 0606）、《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品》系列標準（YY/T1616、YY/T1435、YY/T1445、YY/T1453、YY/T1455、YY/T1561、YY/T 1570～1571、YY/T1574～1578等）等相關標準；發(fā)布了《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》、《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》、《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則》、《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術審評一般原則》、《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》等相關指導原則。
　　但值得關注的是，由于再生醫(yī)學與組織工程醫(yī)療產(chǎn)品（特別是創(chuàng)新型產(chǎn)品）尚缺乏成熟的數(shù)據(jù)和監(jiān)管經(jīng)驗，因此制定和完善相應產(chǎn)品的標準、指導原則具有難度。建議在加快該類產(chǎn)品相關標準、指導原則制定的同時，對于出臺相關標準、指導原則時機尚不成熟的產(chǎn)品和常見的共性問題，可通過技術審評要求、審評論壇、共性問題問答等方式予以指導。
　　四、需開發(fā)科學監(jiān)管的新工具和新方法
　　對于再生醫(yī)學產(chǎn)品來說，看似微不足道的制造變更，可能會對產(chǎn)品特性造成巨大且不可預測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應的動物模型，由于動物模型與人的種屬上差異（如免疫學上的差異等），也可能限制了臨床前動物研究對論證產(chǎn)品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn)，如臨床試驗中如何區(qū)分產(chǎn)品本身、臨床護理、手術技術等因素產(chǎn)生的臨床效應^[1,6]。對于該類新興醫(yī)療產(chǎn)品的審評，需不斷跟蹤研究其學科發(fā)展情況和國際監(jiān)管動態(tài)，從審評角度研究需解決的監(jiān)管科學關鍵問題，整合現(xiàn)有資源，開發(fā)新的工具、標準和方法來科學評價其安全有效性，更好地把握和平衡產(chǎn)品的風險和收益。國家藥品監(jiān)管部門出席2018年全國再生醫(yī)學材料大會時表示，國家局將持續(xù)加強政策支持力度，不斷開發(fā)新的監(jiān)管工具和監(jiān)管方法，推動優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品開發(fā)上市。
　　五、結語
　　將再生醫(yī)學具有前景的研究成果轉化為醫(yī)療產(chǎn)品，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究、臨床試驗、上市監(jiān)管等諸多環(huán)節(jié)存在疑難因素，使其管理更具挑戰(zhàn)性。保障產(chǎn)品的安全性和有效性，是監(jiān)管機構的責任和義務，監(jiān)管機構對于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術審評要求也在不斷完善中。

參考文獻：
[1] Whittlesey KJ, Witten C. US FDA outreach to the regenerative medicine community: challenges and opportunities [J]. Regen Med. 2012, 7(4): 595–603.
[2] Marks PW，Witten CM，Califf RM. Clarifying Stem-Cell Therapy’s Benefits and Risks [J]. N Engl J Med. 2017, 376:1007-1009.
[3] 國務院.《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》 [EB/OL].2016-10-25.http://www.gov.cn/xinwen/2016-10/25/content_5124174.htm
[4] 中華人民共和國科學技術部.《科技部辦公廳關于印發(fā)〈“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項規(guī)劃〉的通知》（國科辦社[2017]44號）[EB/OL].2017-06-12.http://www.most.gov.cn/tztg/201706/t20170612_133477.htm
[5] 原國家食品藥品監(jiān)督管理局.《關于發(fā)布組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報相關要求的通告》（國食藥監(jiān)械[2007]762號）[EB/OL].2007-12-18. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/299852.html
[6] WITTEN CM, MCFARLAND RD, SIMEK SL. The U.S. Food and Drug Administration and Regenerative Medicine [J]. Stem Cells Transl Med. 2015, 4(12): 1495–1499.
田佳鑫 王永清 許偉 供稿