本指導原則制定了人工耳蝸植入系統(tǒng)上市前臨床試驗的一般要求，申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。申請人/制造商還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、 適用范圍

本指導原則適用于需要在境內(nèi)開展臨床試驗的人工耳蝸植入系統(tǒng)。

二、 臨床試驗基本原則

1．人工耳蝸植入系統(tǒng)的臨床試驗應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)法律、法規(guī)。

2． 開展臨床試驗的人工耳蝸產(chǎn)品應(yīng)已經(jīng)過科學的實驗室研究和動物實驗驗證，研究結(jié)果可支持開展臨床試驗。

3．臨床試驗前應(yīng)該在國家藥監(jiān)局認可的檢測機構(gòu)獲得產(chǎn)品型式試驗報告。

4.臨床試驗?zāi)康模候炞C人工耳蝸植入系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期安全性和預(yù)期醫(yī)療效果。

臨床試驗前，應(yīng)該清楚地注明本次試驗使用的產(chǎn)品名稱、臨床試驗的意義以及本次試驗產(chǎn)品的評價目標，特別是安全性和有效性的評價指標要十分明確。

安全性評價主要包括排異反應(yīng)(紅腫、痛、破潰) ，裝置工作異常。不良事件用不良事件發(fā)生例次、例數(shù)及發(fā)生率進行描述。同時，詳細描述病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與產(chǎn)品的關(guān)系。

有效性評價包括人工耳蝸產(chǎn)品的工作狀態(tài)、聽力、言語能力的改善程度。

三、 臨床試驗方案基本要求

（一）受試者選擇

從人工耳蝸植入后的療效評估的角度，將受試者分為二類

1、6歲以上有言語功能的語后聾（包括耳聾兒童在使用助聽器后獲得言語能力者）。對這部分人群，應(yīng)該全面評估人工耳蝸的有效性（聽能和言語識別能力的提高）和安全性。語后聾患者的選擇標準:

（1）6歲-70歲以下語后聾患者;

（2）雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾;

（3）助聽器無效或效果很差, 在最好助聽聆聽條件下（70dBSPL）開放短句識別率≤50%;

（4）無手術(shù)禁忌證.

2、12個月-6.0歲無言語能力的語前聾，由于達到言語交流的時間需要二年以上，故在臨床驗證時應(yīng)重點評估聽能的提高和安全性。對這部分兒童進行臨床試驗的先決條件是先完成6歲以上語后聾人工耳蝸試驗并達到本指導原則的安全性和有效性指標。12個月-6.0歲以下語前聾兒童的選擇標準:

（1）雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾;

（2）12個月～6歲以下;

（3）無手術(shù)禁忌證;

（4）在(最好聆聽條件下)閉合式單音節(jié)雙音節(jié)識別率≤50%。

    試驗對象入選標準參照衛(wèi)生部《人工耳蝸臨床技術(shù)操作規(guī)范》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]473號),所有入選病人均應(yīng)記入到中央注冊登記系統(tǒng)，并應(yīng)跟蹤其安全性信息。

（二）基線測量 

1、6歲以上有言語功能的語后聾：

（1）聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，

（2）安靜環(huán)境下開放式單音節(jié)詞、雙音節(jié)、短句

2、12個月-6.0歲無言語能力的語前聾：

（1）聲場聽閾(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，

（2）主觀問卷ITMAIS   

（3）安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié)

（三）臨床評價標準   

1、6歲以上語后聾（開機12個月）

（1）主要評價指標： 

a)有效性評價

①聲場聽閾（0.5，1.0，2.0，4.0kHz)，各聽閾小于 45dBHL±5 dBHL為有效 

②安靜環(huán)境下開放式單音節(jié)詞、雙音節(jié)、語句，較術(shù)前言語識別率改善20%為有效 

①、②二項同時滿足為總體有效，總有效率至少70%

b）評估材料：

全程任選一項下列國內(nèi)常用的成人評估材料, 每次隨訪點的評估結(jié)果由第三方進行評價：

①心愛飛揚計算機輔助漢語普通話言語測聽系統(tǒng)（解放軍總醫(yī)院），

②普通話言語測聽材料MSTMs（同仁醫(yī)院），

③諾爾康系統(tǒng)(美國HOUSE),

（2）次要評價指標：

a）較術(shù)前助聽條件下言語識別率改善20%；

b)醫(yī)生對人工耳蝸使用性能的評價。例如：植入體厚度、電極柔韌度、便于植入程度等。

c) 安全性評價指標：開機12個月為準

①全身功能安全性指標：術(shù)前、術(shù)后一周各測一次血常規(guī)、肝腎功能。有異常需要跟蹤補測至正常。

②排異反應(yīng)(紅腫 痛 破潰)  

③裝置工作異常 

④并發(fā)癥:耳鳴  眩暈 面肌抽搐 腦膜炎  

嚴重不良事件：裝置不能正常工作，排異反應(yīng)，腦膜炎。所有不良事件均應(yīng)記錄在案，凡與產(chǎn)品有關(guān)的不良事件為不良反應(yīng)，與設(shè)備相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率不應(yīng)超過5%。

(3) 隨訪期：

a）隨訪點確定：

開機、開機1月(±7天)、開機3月(±14天)、開機6個月(±30天)、開機1年(±30天)。

b）隨訪內(nèi)容：

●傷口愈合情況及不良事件（每次隨訪時）；

●聲場聽閾(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，（開機后第6個月、12月時） 

●安靜環(huán)境下開放式單音節(jié)、雙音節(jié)、語句 （開機后第6個月、12個月時）

●血尿常規(guī)、血生化檢查（術(shù)后一周）。

c）隨訪方式：受試者定期到臨床試驗單位接受隨訪，定期到指定地點進行評估測試。

d）調(diào)機：隨訪與調(diào)機同時進行，要求先評估后調(diào)機

2、 12個月-6歲以下語前聾（開機12個月內(nèi)）

各年齡組入選病例應(yīng)大致均衡  

(1) 主要評價指標：

a) 有效性評價：

①聲場聽閾(0.5，1.0，2.0,4.0KHz)：平均聽閾 45dBHL±5 dBHL為有效 

②主觀問卷ITMAIS：24分以上為有效

③安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié)：較術(shù)前言語識別率改善20%認為有效 

三歲以上(包括三歲)①②③同時滿足為有效，

三歲以下(不包括三歲)①②同時滿足為有效，總有效率至少70%

b)評估材料：采用中國聾兒康復(fù)研究中心(聽力障礙兒童聽覺能力評估標準及方法)修訂版。

（2）次要評價指標：

a)較術(shù)前助聽條件下言語識別率改善20%；

b)醫(yī)生對人工耳蝸使用性能的評價。例如：植入體厚度、電極柔韌度、便于植入程度等。

c) 安全性評價指標：開機12個月為準

①全身功能安全性指標：術(shù)前、術(shù)后一周各測一次血常規(guī)、肝腎功能。有異常需要跟蹤補測至正常。

②排異反應(yīng)(紅腫 痛 破潰)  

③裝置工作異常 

④并發(fā)癥:耳鳴  眩暈 面肌抽搐 腦膜炎  

嚴重不良事件：裝置不能正常工作，排異反應(yīng)，腦膜炎

所有不良事件均應(yīng)記錄在案，凡與產(chǎn)品有關(guān)的不良事件為不良反應(yīng)，與設(shè)備相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率不應(yīng)超過5%。

(3)隨訪期

a）隨訪點確定：開機、開機1月(±7天)、開機3月(±14天)、開機6個月(±30天)、開機1年(±30天)。

b）隨訪內(nèi)容：

●傷口愈合情況及不良事件（每次隨訪時達開機滿12個月）；

●聲場聽閾(0.5，1.0，2.0，4.0KHz)，（開機后第12個月） 

●主觀問卷ITMAIS （開機后第12個月時）

●安靜環(huán)境下閉合式單音節(jié)、雙音節(jié) （開機后第12個月時）

●血尿常規(guī)、血生化檢查（術(shù)后一周）。

c）隨訪方式：受試者定期到臨床試驗單位接受隨訪，定期到指定地點進行評估測試。

d）調(diào)機：隨訪與調(diào)機同時進行，要求先評估后調(diào)機

（四）臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法

臨床試驗方案的設(shè)計應(yīng)由申請人/制造商負責。

1. 臨床試驗報告

由牽頭單位根據(jù)統(tǒng)計分析總報告，出具臨床試驗總報告。各臨床試驗單位出具臨床小結(jié)。分單位不需要單獨統(tǒng)計。

2. 統(tǒng)計分析報告

應(yīng)對所有入選的患者進行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制，遇有不清楚的問題時，應(yīng)通過臨床試驗的監(jiān)查員與原始記錄核對。統(tǒng)計分析報告應(yīng)至少包括如下四部分內(nèi)容：

（1）臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成試驗人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；

（2）基線描述：應(yīng)對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計學指標、病變部位、生命體征及其他相關(guān)病史指標等進行描述；

（3）效果評價：應(yīng)對所有入組的受試者（ITT分析集）進行統(tǒng)計分析，同時也應(yīng)該按照事先規(guī)定的符合方案（PP）分析集進行統(tǒng)計分析。

（4）安全性評價時，應(yīng)對所有入組的受試者進行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件（包括實驗室指標：試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的事件）。同時，詳細描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、預(yù)后及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系。

數(shù)據(jù)錄入時應(yīng)該考慮數(shù)據(jù)的完整性，應(yīng)該納入所有入選病例。數(shù)據(jù)的剔出或偏移數(shù)據(jù)的處理要有科學依據(jù)。
     應(yīng)該如實記錄失訪的情況，分析失訪對結(jié)果變量偏性的影響及可能造成的誤差。同時，應(yīng)該根據(jù)保守的統(tǒng)計分析策略，對失訪數(shù)據(jù)進行靈敏度分析。

3.臨床試驗的時間限定及其確定理由

不同的產(chǎn)品臨床試驗持續(xù)時間及其確定的理由是不一樣的，應(yīng)該具有醫(yī)學文獻資料支持，要有醫(yī)學共識。對于人工耳蝸，臨床試驗持續(xù)時間及其確定的理由是由植入物主要的終點事件達到穩(wěn)定的時間為依據(jù)。
    當然，更大規(guī)模和更長隨訪周期的臨床試驗結(jié)果能夠更好地反映產(chǎn)品的真實特性。對于人工耳蝸產(chǎn)品而言，臨床試驗的隨訪周期一般應(yīng)在開機當天，開機后1個月±1周、開機后3個月±1周、開機后6個月±30天、開機后12個月±30天（療效評價終點）。同時，申請人/制造商應(yīng)特別關(guān)注患者植入后的不良事件發(fā)生情況。申請人/制造商應(yīng)在臨床方案中說明申請注冊產(chǎn)品的臨床試驗持續(xù)時間的確定依據(jù)。

4.試驗例數(shù)的確定及其設(shè)計依據(jù)：

根據(jù)臨床經(jīng)驗，開機12個月后，患者的總體有效率需至少達到70%，假設(shè)試驗產(chǎn)品的有效率可以達到85%，那么在雙側(cè)顯著水平0.05、把握度80%的情況下，需64例患者?？紤]10%脫落，共需要70例患者。

5.入組人數(shù)：6到18歲以下語后聾不得少于15例。

四、 參考文獻

1.中華耳鼻咽喉科雜志2004年2月第39卷第2期 人工耳蝸植入工作指南  （2003年,長沙)

2. 業(yè)界和美國食品藥品管理局工作人員指南植入式中耳助聽器械 2003年8月1日

3. 衛(wèi)生部《人工耳蝸臨床技術(shù)操作規(guī)范》衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]473號

人工耳蝸植入系統(tǒng)臨床試驗指導原則編制說明

一、 指導原則編寫的目的和依據(jù)

本指導原則旨在針對在境內(nèi)開展臨床試驗的人工耳蝸植入系統(tǒng)的臨床試驗資料進行規(guī)范。

本指導原則以現(xiàn)行的SFDA相關(guān)法規(guī)為基礎(chǔ)，參考了國內(nèi)外相關(guān)的臨床文獻。

二、指導原則有關(guān)內(nèi)容的說明

本指導原則列出的問題是那些我們認為在準備注冊資料時需要說明的問題。

本指導原則中包含了臨床試驗方法的實例，技術(shù)審評中心認為通過這些方法可以為上市申請?zhí)峁┛茖W有效的支持性證據(jù)，但不應(yīng)看作是硬性要求。制造商可建立自己的假設(shè)，計算樣本量，并應(yīng)當說明其合理性。

本文使用的樣本量計算公式為：

，其中：

pT為預(yù)期影像質(zhì)量的臨床診斷要求符合率，p0為影像質(zhì)量的臨床診斷要求符合率至少要達到的臨床標準，μα、μβ分別為統(tǒng)計檢驗顯著性水平和把握度對應(yīng)的正態(tài)分布分位數(shù)。

四、指導原則編寫單位

本指導原則的編寫成員由醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、臨床耳鼻喉科專家、臨床統(tǒng)計學專家共同組成。

GHTF格慧泰福醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)機構(gòu)臨床中心：

1、專門從事醫(yī)療器械臨床試驗及臨床前咨詢研究。

2、自臨床中心成立至今，共代理了國內(nèi)外知名企業(yè)近百個醫(yī)療器械的臨床試驗工作。已有數(shù)十個完成項目通過嚴格審評獲得醫(yī)療器械注冊證書，目前正在進行的醫(yī)療器械臨床試驗?zāi)咳鄠€。這些項目因試驗方案設(shè)計合理，臨床資料完整規(guī)范而深受審評專家的好評。

3、公司嚴格按照國際慣例和中國CFDA要求組織醫(yī)療器械臨床試驗，并通過本中心科學嚴謹?shù)腟OP及自己獨創(chuàng)的國內(nèi)最嚴格的質(zhì)控體系，確保臨床研究質(zhì)量，最大限度降低審評風險。既往研究結(jié)果深受醫(yī)療器械審評部門好評。

4、合同一旦簽訂，無論遇到什么困難，都將嚴格執(zhí)行，絕不中途加價或降低服務(wù)質(zhì)量。

GHTF格慧泰福技術(shù)臨床中心下設(shè)商務(wù)部、醫(yī)學部、數(shù)據(jù)部、監(jiān)察部、受試者招募中心五個職能部門，在各個分支機構(gòu)（廣州、北京、上海、深圳）設(shè)有分中心及臨床資源關(guān)系機構(gòu)。

我們提供的臨床試驗服務(wù)內(nèi)容有：

1、Ⅱ類、Ⅲ類醫(yī)療器械臨床試驗

2、體外診斷試劑（IVD）臨床試驗

3、醫(yī)療器械臨床前研究、動物試驗

4、臨床基地選擇、臨床方案設(shè)計、數(shù)據(jù)管理

5、臨床試驗生物統(tǒng)計、臨床試驗報告編寫

6、臨床試驗監(jiān)查、臨床試驗GCP規(guī)范指導

我們臨床中心合作科室涉及：