一、前言
隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各類新型冠脈藥物洗脫支架產(chǎn)品日益增多。為了進(jìn)一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備，特制定本臨床試驗基本要求。
需要強(qiáng)調(diào)的是，本臨床試驗基本要求雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及企業(yè)對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準(zhǔn)備工作。它是一個動態(tài)的文件。隨著冠脈藥物洗脫支架技術(shù)的發(fā)展、提高和相關(guān)法規(guī)政策、標(biāo)準(zhǔn)制定等情況的變化，本臨床試驗基本要求還會不斷地完善和修訂。

二、臨床試驗方案
（一）、臨床試驗基本原則
1、冠脈藥物洗脫支架的臨床試驗應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。
2、進(jìn)行上市前臨床試驗的冠脈藥物洗脫支架應(yīng)已經(jīng)過相對科學(xué)的實驗室研究和動物試驗驗證，研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。

（二）、臨床試驗?zāi)康?br />臨床試驗?zāi)康膽?yīng)該清楚地表明產(chǎn)品名稱（應(yīng)注意與注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)一致）、臨床治療的意義以及本次試驗產(chǎn)品的評價目標(biāo)（安全性、有效性）。
如果是新產(chǎn)品，生產(chǎn)者在進(jìn)行臨床試驗前應(yīng)考慮以下問題：
1、所評價的治療問題是否是當(dāng)前臨床上急需解決的治療問題？
2、問題的提出有無充分的實踐基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)？
3、其臨床意義如何？
4、擬進(jìn)行的試驗研究在原有的基礎(chǔ)上有何改進(jìn)與創(chuàng)新？
5、試驗題目是否明確、具體，能否反映試驗的主要內(nèi)容或方法？題目與內(nèi)容是否相符合？
如果已經(jīng)有功能和原理相同或類似的產(chǎn)品上市，應(yīng)遵照科學(xué)的安全有效的原則，試驗產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在對照評價的基礎(chǔ)上，明確相同臨床治療意義下的安全性和有效性。
就冠脈藥物洗脫支架而言，其臨床治療意義是恢復(fù)冠狀動脈狹窄患者的動脈血流；其安全性評價指標(biāo)包括死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和主要不良心臟事件（MACE）；有效性評價指標(biāo)包括靶病變血運重建（TLR）和靶血管血運重建（TVR）。
不同的血管支架產(chǎn)品，其臨床治療意義、安全性、有效性指標(biāo)各不相同。生產(chǎn)者應(yīng)在臨床方案中詳細(xì)說明試驗?zāi)康?，并且需有?quán)威醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持。

（三）、臨床試驗方案總體設(shè)計
臨床試驗一般分為臨床試用和臨床驗證兩類。
臨床試用的范圍是尚未在市場上出現(xiàn)的新產(chǎn)品。新產(chǎn)品是對科學(xué)而言，不是針對某一公司，即該產(chǎn)品尚未 被批準(zhǔn)過應(yīng)用于人體，其安全性有效性從原理上還未有醫(yī)學(xué)證實，存在重大安全隱患。
臨床試用方案的設(shè)計應(yīng)該以保證參加試驗患者安全為目的，并強(qiáng)調(diào)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)為原則。
一般應(yīng)該要求以下幾點：
1、首次應(yīng)用人體試驗的例數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制，不能以有效性指標(biāo)計算統(tǒng)計例數(shù)，應(yīng)該以初步安全性驗證為目的確定最少試驗例數(shù)，一般不應(yīng)少于30例。首次應(yīng)用人體試驗可不需設(shè)立對照組。
2、首次應(yīng)用人體試驗的試驗人群的選擇應(yīng)該是適應(yīng)癥目標(biāo)人群中臨床癥狀最簡單、耐受能力最強(qiáng)、臨床操作最安全的人群。
3、首次應(yīng)用人體試驗中，不良事件出現(xiàn)后應(yīng)及時報告。嚴(yán)重不良事件應(yīng)暫停試驗，等待倫理委員會做出是否繼續(xù)的決定。
4、新產(chǎn)品臨床試驗上市前應(yīng)該分為兩期進(jìn)行，首次應(yīng)用人體試驗（一期）應(yīng)該規(guī)模較小。一期試驗結(jié)束后才能進(jìn)行二期臨床試驗。二期試驗應(yīng)該以某一有效性指標(biāo)（主要觀察終點事件）計算統(tǒng)計例數(shù)。該指標(biāo)提出應(yīng)該具有臨床意義，解決目前臨床治療中的問題。
5、新產(chǎn)品二期臨床試驗應(yīng)該是隨機(jī)對照試驗，對照組可以采用最接近新產(chǎn)品治療方法作對比。二期臨床試驗應(yīng)在多個臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行。
臨床驗證的范圍是市場上已經(jīng)出現(xiàn)類似產(chǎn)品，或者主要功能原理已經(jīng)經(jīng)過醫(yī)學(xué)證實，安全性、有效性基本可以預(yù)見的產(chǎn)品（以下簡稱仿制品）。
以臨床驗證為目的的試驗方案設(shè)計應(yīng)該以科學(xué)的安全有效為基本原則，一般應(yīng)該要求以下幾點：
1、以申請首次注冊上市為目的臨床驗證試驗應(yīng)是前瞻性、至少兩個中心完成、隨機(jī)平行對照試驗。對照組選擇是已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類產(chǎn)品，主要功能原理必須一致。試驗應(yīng)該以某一有效性指標(biāo)（主要觀察終點事件）計算統(tǒng)計例數(shù)，該指標(biāo)提出應(yīng)該與對照組權(quán)威數(shù)據(jù)資料一致。
2、以擴(kuò)大適應(yīng)癥、減少禁忌癥或擴(kuò)大型號規(guī)格為目的的臨床驗證試驗應(yīng)是前瞻性、至少兩個中心完成、隨機(jī)平行對照試驗，對照組選擇是已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類產(chǎn)品，主要功能原理必須一致。試驗應(yīng)該以某一有效性指標(biāo)（主要觀察終點事件）計算統(tǒng)計例數(shù)。如果沒有相同適應(yīng)癥或禁忌癥、相同規(guī)格型號的產(chǎn)品對照試驗，對照組可以采用最接近受試產(chǎn)品治療方法作對比。
需要說明的是：
1、臨床試驗設(shè)計最科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄊ请p盲、隨機(jī)對照。
2、新產(chǎn)品因為其安全性、有效性從原理上還未有醫(yī)學(xué)證實，存在重大安全隱患，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)該放在第一位，因此必須采用隨機(jī)平行對照試驗。
3、市場上已經(jīng)存在功能和原理相同或類似的產(chǎn)品，雖然這類產(chǎn)品安全性風(fēng)險和治療效果是可以預(yù)測的（例如：有對照文獻(xiàn)資料），但是，如果采用歷史對照或非平行對照試驗，不考慮不同數(shù)據(jù)獲得試驗環(huán)境條件的影響顯然是不科學(xué)的。因此，上市前的臨床試驗作為判斷產(chǎn)品安全有效性的一份十分重要的技術(shù)資料，在其試驗方案設(shè)計中不應(yīng)采用歷史對照或非平行對照。

（四）、臨床評價標(biāo)準(zhǔn)
不同的產(chǎn)品，其臨床評價標(biāo)準(zhǔn)是不一樣的，應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識。血管支架一般包括三個方面：手術(shù)成功指標(biāo)、術(shù)后安全性指標(biāo)、術(shù)后有效性指標(biāo)。
不同的產(chǎn)品，不同的試驗?zāi)康模u價指標(biāo)（即統(tǒng)計的結(jié)果變量）的設(shè)置是不一樣的。
安全性指標(biāo)是必須的，但往往不是放在第一位。安全性是指現(xiàn)有醫(yī)學(xué)技術(shù)水平下常規(guī)的安全指標(biāo)。例如冠脈藥物洗脫支架，主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標(biāo)，應(yīng)該立即報告?zhèn)惱砦瘑T會，停止試驗，由倫理委員會決定是否中止試驗。安全性指標(biāo)常常作為血管支架批準(zhǔn)上市的否決項。
有效性指標(biāo)往往是支持醫(yī)療器械上市的關(guān)鍵問題。血管支架作為侵入人體的植入物，如果沒有確實有效的臨床意義，就沒有上市的必要。這是臨床試驗把有效性指標(biāo)作為第一評價標(biāo)準(zhǔn)的原因。
手術(shù)成功是手術(shù)期間的一個主要指標(biāo)，指手術(shù)完成達(dá)到滿意的即刻治療結(jié)果。支架及其輸送系統(tǒng)的各種設(shè)計思想主要目標(biāo)是保證手術(shù)成功。手術(shù)成功可以作為一個總體目標(biāo)來考察，也可以分解成具體項目考察。
術(shù)后有效性是植入物的主要指標(biāo)，血管支架需要保證血管持續(xù)暢通的能力。影響這一指標(biāo)的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性、支架結(jié)構(gòu)失效等。
具體到每一個臨床試驗采用何種有效性指標(biāo)作為主要評價標(biāo)準(zhǔn)，要依據(jù)產(chǎn)品申報上市的理由，即它的臨床意義而定。以冠脈藥物洗脫支架為例，Cypher支架申報的理由是與金屬裸支架相比，它能降低術(shù)后支架再狹窄，臨床意義是減少患者再次血運重建的比率。所以，Cypher支架獲得上市批準(zhǔn)的第一評價標(biāo)準(zhǔn)是患者再次血運重建的比率。當(dāng)然，作為安全性指標(biāo)的MACE發(fā)生率和并發(fā)癥至少要和金屬裸支架一樣，否則，它會作為否決項。
目前，建議以靶血管失敗率（TVF）這一復(fù)合觀察指標(biāo)作為上市前臨床試驗的主要研究終點。同時，不建議生產(chǎn)者在冠脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的首次注冊臨床試驗中采用晚期管腔丟失作為主要研究終點。生產(chǎn)者應(yīng)在臨床試驗方案中解釋主要觀察終點和次要觀察終點確定的理由，并提供相關(guān)支持性資料。

（五）、臨床試驗持續(xù)時間及其確定的理由
不同的產(chǎn)品臨床試驗持續(xù)時間及其確定的理由是不一樣的，應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識。
對于血管支架，臨床試驗持續(xù)時間及其確定的理由是由植入物主要的終點事件達(dá)到穩(wěn)定的時間為依據(jù)。
當(dāng)然，更大規(guī)模和更長隨訪周期的臨床試驗結(jié)果能夠更好地反映產(chǎn)品的真實特性。對于冠脈藥物洗脫支架產(chǎn)品而言，臨床試驗的隨訪周期一般應(yīng)在五年以上。注冊申報時至少要有9個月以上的臨床影像學(xué)觀察數(shù)據(jù)和一年以上的臨床隨訪數(shù)據(jù)。同時，生產(chǎn)者應(yīng)特別關(guān)注患者停止抗凝治療后的不良事件發(fā)生情況。生產(chǎn)者應(yīng)在臨床方案中說明申請注冊產(chǎn)品的臨床試驗持續(xù)時間的確定依據(jù)。
在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，生產(chǎn)者應(yīng)繼續(xù)完成全部臨床試驗。

（六）、每病種臨床試驗例數(shù)及其確定理由
每病種臨床試驗例數(shù)及其確定理由是根據(jù)第一評價有效性指標(biāo)以對照組現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料為基礎(chǔ)計算具有顯著性差異的最少試驗例數(shù)，試驗例數(shù)應(yīng)該考慮并預(yù)計排除失訪的例數(shù)。如無特殊原因，臨床隨訪例數(shù)應(yīng)不低于臨床試驗例數(shù)的90％，影像學(xué)檢查病例數(shù)應(yīng)不低于臨床試驗例數(shù)的70％。
新產(chǎn)品的對照組通常是最接近新產(chǎn)品的治療方法，統(tǒng)計對比是優(yōu)效性對比。
仿制品的對照組通常是已經(jīng)上市的功能和原理相同或類似的產(chǎn)品，統(tǒng)計對比是非劣效性對比。由于仿制品一般在產(chǎn)品設(shè)計上沒有明顯的創(chuàng)新，一般無法獲得優(yōu)效性對比結(jié)果。

（七）、選擇對象范圍、對象數(shù)量及選擇的理由，必要時對照組的設(shè)置
對于血管支架，無論新產(chǎn)品還是仿制品，使用對照組是必須的，因為對照試驗考慮了數(shù)據(jù)獲得的試驗環(huán)境條件，這是所有重要的臨床試驗都已經(jīng)堅持的原則。
選擇試驗人群范圍、數(shù)量及選擇的理由一般有以下幾個原則：
1、考慮試驗的安全性
人體試驗是有風(fēng)險的，尤其新產(chǎn)品。無論新產(chǎn)品還是仿制品，一般首次申報注冊的產(chǎn)品，人體試驗的試驗人群選擇是在保障臨床意義的前提下盡可能入選臨床癥狀最簡單，耐受能力最強(qiáng)，臨床操作最安全的人群。盡可能排除那些對試驗可能造成風(fēng)險的患者。
更為復(fù)雜的適應(yīng)癥范圍可以通過后續(xù)臨床試驗以擴(kuò)大適應(yīng)癥/適用范圍的研究。
如果申請注冊產(chǎn)品有多個適應(yīng)癥，應(yīng)獨立進(jìn)行臨床試驗，并獨立進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算。建議生產(chǎn)者在支架產(chǎn)品首次注冊時首先選擇單一或者簡單的適應(yīng)癥范圍。
2、考慮臨床治療意義
臨床試驗盡管需要考慮試驗的安全性和醫(yī)學(xué)倫理道德問題，我們還是要組織臨床試驗，就是因為產(chǎn)品需要臨床試驗提供證據(jù)證實其臨床意義。在制定臨床試驗人群入選和排除標(biāo)準(zhǔn)時避開指定臨床治療意義下應(yīng)該包括的人群會最終導(dǎo)致試驗失去任何意義，變得毫無價值。
在臨床試驗人群實際入選時有意避開應(yīng)該入選的人群同樣會導(dǎo)致試驗的失敗。在實際試驗過程中嚴(yán)格按照臨床試驗方案的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)在試驗開始后連續(xù)入選人群對于數(shù)據(jù)的科學(xué)完整性十分重要。
血管內(nèi)支架產(chǎn)品往往根據(jù)支架尺寸的不同劃分為多個產(chǎn)品規(guī)格。不同尺寸的植入物所對應(yīng)的臨床風(fēng)險可能不同，目前認(rèn)為較小直徑和較長長度的血管內(nèi)支架的臨床使用風(fēng)險更高。生產(chǎn)者申請注冊的不同規(guī)格冠脈藥物洗脫支架產(chǎn)品均應(yīng)在臨床試驗得到使用。如申請注冊產(chǎn)品的規(guī)格較多，可在申請注冊的規(guī)格尺寸范圍的邊緣及中間部分適當(dāng)選取具有代表性的產(chǎn)品規(guī)格進(jìn)行驗證，處于規(guī)格尺寸范圍邊緣的產(chǎn)品規(guī)格驗證數(shù)量應(yīng)在全部臨床試驗產(chǎn)品總量中占有一定比例。
3、考慮疾病自身的發(fā)病率
當(dāng)以患有低發(fā)病率疾病或罕見病的患者為試驗人群時，不能僅依據(jù)預(yù)設(shè)對照組已有的資料估計樣本量，而應(yīng)參考已有的以同類疾病患者為研究對象的權(quán)威臨床研究。

（八）、臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法
臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法應(yīng)該是有醫(yī)學(xué)共識公認(rèn)的科學(xué)方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確采用的統(tǒng)計處理方法。
臨床方案中應(yīng)有詳細(xì)的評價方法和統(tǒng)計處理方法的介紹，應(yīng)提供統(tǒng)計計算過程中涉及的各項參數(shù)的確定依據(jù)。
數(shù)據(jù)錄入時應(yīng)該考慮數(shù)據(jù)的完整性，應(yīng)該納入所有入選病例。數(shù)據(jù)的剔出或偏移數(shù)據(jù)的處理要有科學(xué)依據(jù)。
試驗組與對照組基線變量應(yīng)該具有均衡性，如果存在偏移，應(yīng)該分析對結(jié)果變量的影響。
應(yīng)該如實記錄失訪的情況，分析失訪對結(jié)果變量偏移的影響及可能造成的誤差。

（九）、不良反應(yīng)的預(yù)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施
無論新產(chǎn)品還是仿制品，由于醫(yī)學(xué)知識的積累，大多數(shù)不良事件和不良反應(yīng)是可預(yù)測的。不良反應(yīng)的預(yù)測及應(yīng)當(dāng)采取的措施應(yīng)在臨床試驗方案和患者知情同意書表述。
非預(yù)期的不良事件和不良反應(yīng)可能存在，這正是進(jìn)行臨床試驗的重要原因。
無論預(yù)期還是非預(yù)期的不良事件和不良反應(yīng)，都應(yīng)該如實記錄和報告。不良事件和不良反應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。
如發(fā)生嚴(yán)重不良事件和不良反應(yīng)，應(yīng)該暫停臨床試驗，及時報告?zhèn)惱砦瘑T會，待倫理委員決定是否中止試驗。如不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率明顯超過現(xiàn)有臨床醫(yī)學(xué)水平，也應(yīng)該暫停臨床試驗，及時報告?zhèn)惱砦瘑T會，待倫理委員決定是否中止試驗。

（十）、臨床試驗方案的變更
臨床試驗方案的批準(zhǔn)與變更需經(jīng)倫理委員會審查，批準(zhǔn)后方可實施。

（十一）、注重對產(chǎn)品中所含藥物安全有效性的進(jìn)一步研究
如果藥物洗脫支架產(chǎn)品中所含藥物未有中國大陸人群的臨床使用史。境內(nèi)產(chǎn)品應(yīng)在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗。境外產(chǎn)品除應(yīng)按相關(guān)規(guī)定提供臨床資料外，還應(yīng)提供所含藥物在中國大陸人群中的安全有效性研究資料，并在中國境內(nèi)進(jìn)行相關(guān)臨床研究。

該臨床試驗基本要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心與北京安貞醫(yī)院聯(lián)合起草。