一、美國FDA對血管內(nèi)導(dǎo)管性能的一般技術(shù)要求

（一）對導(dǎo)管性能的技術(shù)要求

在物理性能要求方面，美國FDA指南文件包括九方面的要求，即管體拉伸強度、管體和導(dǎo)管座連接部分連接強度、導(dǎo)管剛性、導(dǎo)管尖端和管體的連接強度、導(dǎo)管伸長率、導(dǎo)管座泄漏、導(dǎo)管正壓漲破力（導(dǎo)管內(nèi)正壓）、導(dǎo)管塌陷力（導(dǎo)管內(nèi)負壓）和導(dǎo)管彎曲疲勞耐受性。與YY 0285相比，F(xiàn)DA對血管內(nèi)導(dǎo)管增加了六個方面的附加性能要求，即管體剛性、導(dǎo)管伸長率、導(dǎo)管爆裂力、導(dǎo)管塌陷力、 導(dǎo)管彎曲疲勞耐受性以及導(dǎo)管尖端和管體的連接強度。

FDA附加的上述性能要求與產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程以及臨床使用息息相關(guān)。譬如管體剛性，導(dǎo)管過硬可能會導(dǎo)致血管壁的機械損傷和破壞，從而促進血栓的形成并誘發(fā)相關(guān)的并發(fā)癥，因此部分導(dǎo)管要求導(dǎo)管尖端剛性較小，而后端剛性較大（先進入血管端較軟，以避免對血管及其他組織的損傷；后端剛性較大以產(chǎn)生較大的扭矩利于操作）。導(dǎo)管伸長率是指在拉力作用下，導(dǎo)管的伸長量占原來長度的百分率，伸長率大且彈性恢復(fù)率大，表明導(dǎo)管材料的變形適應(yīng)性較好。若導(dǎo)管伸長率過大可能易導(dǎo)致管腔變小從而影響流量，同時還會影響導(dǎo)管插入深度的判斷，而伸長率過小則表示材料分子柔順性差，會影響導(dǎo)管的形態(tài)記憶，換言之導(dǎo)管容易打折。特別是對于外周中心靜脈導(dǎo)管而言，由于該類導(dǎo)管進入人體較深，長度大于其它血管內(nèi)導(dǎo)管，伸長率指標尤為重要。

血管造影導(dǎo)管和其它一些給藥導(dǎo)管，由于要輸送造影劑和藥物，有時需要在較短的時間內(nèi)高壓注入一定量的藥物，會要求導(dǎo)管有一定的耐高壓能力，這就要求導(dǎo)管有一定的正壓漲破力。導(dǎo)管正壓漲破力指標直接關(guān)系到導(dǎo)管壁的強度，對于快速大量輸注，尤其是用小型注射器在導(dǎo)管內(nèi)注射液體具有重要的臨床意義。導(dǎo)管塌陷力是要求導(dǎo)管在一定負壓條件下不塌陷，保證臨床抽吸血液時導(dǎo)管保持暢通，這對于高流量血管內(nèi)導(dǎo)管如血液透析導(dǎo)管特別重要。為保證產(chǎn)品上述性能，部分生產(chǎn)企業(yè)在管身內(nèi)加入加強絲，一方面增強正壓耐受性，除使管壁更薄，管腔更小以外，又具有了較強的徑向支撐強度，保持了良好的管腔通暢性。由于部分導(dǎo)管留置人體時間較長，醫(yī)務(wù)人員需要反復(fù)利用導(dǎo)管進行臨床操作，導(dǎo)管勢必會被多次彎曲，且導(dǎo)管不同部分被彎曲程度也不一樣，因此彎曲疲勞耐受性也是導(dǎo)管臨床使用的重要保障。

對于化學(xué)性能要求，YY 0285未做具體規(guī)定，目前國內(nèi)大部分企業(yè)均參考輸液器具相關(guān)國家、行業(yè)標準制定，一般包括重金屬含量、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘渣、酸堿度等。鑒于輸液器具原材料使用及生產(chǎn)工藝發(fā)展較成熟，上述指標的制定有其科學(xué)性及合理性。然而對于不斷發(fā)展的血管內(nèi)導(dǎo)管，尤其對于采用新材料、新工藝的產(chǎn)品，若化學(xué)性能僅限于上述幾點，就顯得針對性不強，比較籠統(tǒng)，尤其是對于增塑劑、潤滑劑等含量較少物質(zhì)浸出的檢測，用上述指標很難完全把握。美國FDA對產(chǎn)品的化學(xué)性能要求主要分為三個方面：

1．明確產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程所用到的所有原材料，包括抗菌劑、增塑劑、助劑、著色劑、不透射線添加劑、顏料等；對抗菌或抗血栓導(dǎo)管，應(yīng)明確其詳細的合成工藝（如涂覆、浸漬等）及與其他管體材料的兼容性。

2．所有成分，尤其是與人體接觸成分應(yīng)具有較長的臨床應(yīng)用史，或具有良好的生物相容性；明確所有添加劑成分的穩(wěn)定性，即不會產(chǎn)生其他有害成分。

3．化學(xué)添加劑成分的析出應(yīng)有限量要求及相對應(yīng)的檢測方法。

美國FDA對化學(xué)性能的要求主要針對產(chǎn)品的原材料及各種輔料，要求導(dǎo)管生產(chǎn)商或者進口商提供原材料和輔料符合安全性要求的相關(guān)資料。

關(guān)于生物性能要求，美國FDA建議參考ISO 10993生物相容性系列標準，該標準與GB/T 16886相差無幾。血管內(nèi)導(dǎo)管作為與循環(huán)血液接觸的外部接入器械，目前生物學(xué)評價項目主要包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、全身毒性、血液相容性、遺傳毒性等。目前，ISO 10993的最新版本對植入試驗和血液相容性部分的補體試驗也有要求。

（二）對附件性能的技術(shù)要求

血管內(nèi)導(dǎo)管的使用需要穿刺針、導(dǎo)絲等相關(guān)組件配合才能完成，為了方便醫(yī)務(wù)人員使用，目前市場上大部分生產(chǎn)商都按臨床需要將有關(guān)組件打包，美國FDA稱之為Kit。目前國內(nèi)對這種形式的導(dǎo)管包尚沒有統(tǒng)一的標準和指導(dǎo)性文件，企業(yè)在注冊申報時常常難以把握。有鑒于此，特將美國FDA對Kit的評審要求做一簡介。

1．明確Kit內(nèi)所有的組件，若Kit內(nèi)的組件含有藥物或者生物制劑，可能需要按照藥械組合產(chǎn)品進行審評；

2．明確Kit內(nèi)的組件是否屬于已上市產(chǎn)品，對于未上市組件須提供產(chǎn)品符上市要求的相關(guān)資料，F(xiàn)DA將對這些組件進行單獨的評審；

3．進一步明確組件是經(jīng)滅菌后的成品還是未經(jīng)滅菌的半成品，若組件需要重新包裝和/或再加工例如滅菌，則需重新做相關(guān)測試、確認和驗證；

4．最后對Kit進行整體評估，確認其安全有效性。

目前國內(nèi)血管內(nèi)導(dǎo)管包的審評基本上是參照上述原則，對于有醫(yī)療器械注冊證的組件，需要提供有效的注冊產(chǎn)品標準編號或相關(guān)技術(shù)性能要求；對于尚未獲得上市許可的組件，需要提供相關(guān)的性能要求及注冊檢測驗證報告；若導(dǎo)管包內(nèi)含有藥品或生物制品，需提供其有效上市證明文件，并按藥械結(jié)合產(chǎn)品進行審評。

二、FDA對抗感染/抗血栓導(dǎo)管的一般技術(shù)要求

減少CRBSI，提高管體的生物相容性在臨床實踐中具有重要意義，這也是抗感染和抗血栓導(dǎo)管成為研究焦點和難點的主要原因，然而，因其作用機理復(fù)雜，發(fā)展時間較短，對抗感染和抗血栓導(dǎo)管的安全性及有效性評價尤應(yīng)慎重。美國FDA對上述產(chǎn)品的要求主要有以下幾個方面：

1．明確在產(chǎn)品中添加的抗感染/抗血栓成分和作用機理，且該成分須與其預(yù)期功能密切相關(guān)；提供該添加劑成分的代謝及排泄途徑。

2．提供添加物是否影響器械性能結(jié)構(gòu)的相關(guān)驗證資料。

3．添加劑劑量的確定依據(jù)，包括不同劑量產(chǎn)品有效性及毒性對比、所選劑量不會產(chǎn)生毒性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

4．體外性能檢測相關(guān)數(shù)據(jù)，包括抗菌譜、最低抑菌濃度、釋放動力學(xué)曲線等；對于抗感染導(dǎo)管，應(yīng)提供詳細的微生物學(xué)試驗程序。

5．體內(nèi)性能檢測數(shù)據(jù)。應(yīng)包括抗菌譜、對臨床常見微生物的滅活效果，同時應(yīng)明確所選微生物的臨床感染率。

6．貨架有效期內(nèi)產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證數(shù)據(jù)（包括貯存及不良運輸條件的影響）。

7．對于抗菌導(dǎo)管的臨床評價，應(yīng)包括隨機、平行對照臨床研究。

8．對于外周血管導(dǎo)管，應(yīng)提供有效時間大于72小時的相關(guān)驗證數(shù)據(jù)。

目前國內(nèi)類似產(chǎn)品的開發(fā)，往往偏重于終產(chǎn)品有效性相關(guān)技術(shù)指標的制定，而忽視安全性相關(guān)技術(shù)指標的研究，對原材料、生產(chǎn)工藝、有效期驗證等方面的內(nèi)容涉及甚少。美國FDA不僅對原材料、生產(chǎn)工藝有明確的要求，對產(chǎn)品可能存在的安全風(fēng)險都有詳細的考慮。譬如FDA要求申報單位提供明確的抗菌譜，就是考慮到抗菌物質(zhì)可能會影響人體正常菌落群以及由此產(chǎn)生的安全風(fēng)險。鑒于目前含抗生素血管內(nèi)導(dǎo)管的效果還有爭議，建議相關(guān)單位開發(fā)此類產(chǎn)品時一定要做好基礎(chǔ)研究。（綜合業(yè)務(wù)處供稿）

（本內(nèi)容（節(jié)選）已發(fā)表于《中國醫(yī)療器械雜志》2011年35卷第4期《血管內(nèi)導(dǎo)管研究進展及美國FDA相關(guān)性能要求》）