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藥物良好生產操作規(guī)范

導言 4

解釋 4

第一章 質量管理 5

原則 5

質量保證 5

良好的生產操作規(guī)范 5

質量控制 6

第二章 人員 7

原則 7

一般原理 7

關鍵人員 7

培訓 8

個人衛(wèi)生 8

第三章 廠房與設備 9

原則 9

廠房 9

原則 9

生產區(qū) 9

貯存區(qū) 10

質量控制區(qū) 10

設備 10

第四章 文件 12

原則 12

一般原理 12

必備文件 12

制造手冊和生產指令 13

包裝指令 14

批生產記錄 14

批包裝記錄 14

程序和記錄 15

第五章 生產過程 17

原則 17

一般原理 17

生產過程中交叉污染的預防 17

驗證 18

起始物料 18

生產操作 中間體和未包裝產品 19

包裝材料 19

包裝 19

成品 20

不合格品、返工與回收產品 20

第六章 質量控制 21

原則 21

一般原理 21

優(yōu)良的質控化驗室 21

文件 21

取樣 22

檢測 22

第七章 合同加工與分析 24

原則 24

一般原理 24

合同的提供者(甲方) 24

合同的接受者（乙方） 24

合同 24

第八章 投訴與產品召回 26

原則 26

投訴 26

召回 26

第九章 自檢 27

原則 27

附錄 28

附錄八：起始物料與包裝材料的取樣 28

原則 28

人員 28

起始物料 28

包裝材料 29

附錄十五：確認與驗證 29

原則 29

驗證計劃 29

文件 29

確認 30

過程確認 30

清潔驗證 32

變更控制 32

再驗證 32

術語 32

附錄十六：資質人員和批放行 33

附錄十七:參數的放行 33

1、原則 33

2、參數放行 33

滅菌產品的參數讓步 33

術語 33

附錄十八：原料藥的GMP指南 33

術語 33

導言

為了在整個歐洲更好地推動藥品貿易壁壘的消除，更好地促進藥品生產許可證的一體化以及在藥品的研發(fā)、生產和控制的過程中產品的質量始終維持在一個高標準的狀態(tài)，對PIC和PIC/S所應用的GMP進行了協(xié)調。

根據慣例和需要，在改編EU指南時進行了適當的改動。主要有以下這幾個方面：

? PIC第一章節(jié)中制藥產品(參考本規(guī)范中“藥品”)的定義仍被保留；

? 指導EU的一些參考書目已被刪除；

? 在PIC或PIC/S中“有資格的人員”被“被授權的人員”所代替(見術語)；

? 因為所有的合同條款聲明PIC不屬于歐洲藥典慣例，所以“歐洲藥典”被修改成“歐洲或其它相關藥典”。

本規(guī)范所包含的標準和法則信息，僅供已經申請PIC或PIC/S生產時參考。

國家衛(wèi)生權威機構的管理方法應該直接面向這些標準的申請，任何一個針對GMP的、新的或修訂的國家法規(guī)應該至少能達到這個標準。

那些標準規(guī)定為有特殊要求的企業(yè)提供服務。

另外，GMP的一般原則在本規(guī)范以及增加的附件的章節(jié)中進行了略述，這個附件是為了某些特殊領域提供幫助。

這里標準的制定是應用于人用藥或相似產品，但是建議有些獸用產品必須同樣關注。

本規(guī)范的意圖不是想改變一些已生效的新概念或新技術，只是為了提供等同的質量保證。

解釋

在本規(guī)范的第一至第九章中，以及附錄1到17中出現的“should”和“shall”必須理解為“must”，是必須強制執(zhí)行的。除非制造商能證明相關條款對本企業(yè)不適用，或被其它經過證明的能保證同等質量的方法所代替。

第一章 質量管理

原則

制造商生產的藥品必須能滿足藥品本身的潛在用途，符合市場的要求并且對使用者不存在藥品安全、質量和療效方面的危險?？蛻襞c經銷商的質量目標的實現不但是公司高級主管的職責，也是公司內各個階層所有部門的職員應承擔的義務。為確保質量目標的實現，必須包括有計劃、能正確貫徹落實的質量保證體系，良好的生產操作規(guī)范以及相應的質量控制。必須有充足的文件證明與有效的監(jiān)控。質量保證系統(tǒng)的所有工作必須得到充分保證包括能勝任的人員、適當的廠房、設備與設施。另外對制造商主管和被授權人員應當增加法律責任。

1.1　質量保證、良好的生產操作規(guī)范和質量控制，它們最基本的概念是有內在聯系的。為了強調它們對藥品生產和控制的關聯性以及基本原理的重要性，在這兒分別對它們進行了闡述。

質量保證

1.2 質量保證是一個范圍比較寬的概念，它覆蓋了產品質量的個性和共性的所有要素。質量保證是為確保藥品的預期用途而必須達到的質量要求，從而進行的所有有組織的活動。因此質量保證與良好的生產操作規(guī)范以及本規(guī)范范圍以外的其它要素是一體化的。

藥品制造商的合適的質量保證體系必須能確保以下幾個方面：

a) 藥品在設計和研發(fā)時就應當考慮到良好的生產操作規(guī)范與優(yōu)良的實驗室的要求；

b) 生產和控制方法以及所采用的GMP規(guī)范必須被清楚地描述；

c) 清楚描述管理職責；

d) 從產品的生產、供應以及恰當的原料與包裝材料的使用都應當進行合理的安排；

e) 對中間產品和所有的中間過程都必須進行控制和驗證；

f) 根據程序正確地生產和檢查成品；

g) 每批產品必須得到被授權人員的確認，確認該產品符合客戶以及相關要求之后才能進行產品的銷售與供應；

h) 滿意的管理應當盡可能地包括藥品的貯存、分銷以及后來的使用，確保產品在有效期內的質量；

i) 企業(yè)必須有一個對質量保證體系的有效性和適宜性的定期評價，比如自檢和/或質量審計。

良好的生產操作規(guī)范

1.3 良好的生產操作規(guī)范是質量保證體系的一部分，它確保產品的質量符合它們潛在的用途并滿足產品供應商以及產品規(guī)格的要求。

良好的生產操作規(guī)范包括生產和質量控制。良好的生產操作規(guī)范最基本的要求有以下幾個方面：

a) 必須詳細說明所有的生產過程，根據經驗系統(tǒng)地評估，并證明其能連續(xù)生產出符合質量和藥品規(guī)范要求的藥品；

b) 對生產過程的關鍵步驟和生產過程中發(fā)生的重大變更必須進行驗證；

c) 所有的必備條件必須包括以下的內容：

a. 有資格的且經過培訓的人員；

b. 適當的廠房與空間；

c. 相匹配的設備與維修；

d. 合格的原料，包裝和標簽；

e. 經批準的操作程序與生產指令；

f. 適當的貯存與運輸；

d) 用來指導生產的生產指令與操作規(guī)程語句必須明確，不得含糊，特別是針對那些在線使用的設備與設施；

e) 操作工人必須經過培訓以便正確執(zhí)行操作程序；

f) 在生產指令與操作規(guī)程中規(guī)定的所有生產過程必須要有記錄，如實地記錄生產過程中所發(fā)生的一切，包括產品的數量與質量，任何一次有影響的偏離都必須要有完整的記載并進行調查。

g) 生產以及銷售記錄必須能完全反映批生產的歷史，以便追溯，記錄的保存應便于查閱；

h) 產品的銷售過程不能對質量產生影響；

i) 召回系統(tǒng)對每批產品都必須是可行的；

j) 對已銷售的產品的投訴必須進行調查，調查導致質量缺陷的原因，并針對原因采取適當的措施避免再次發(fā)生。

質量控制

1.4質量控制是良好的生產操作規(guī)范的一部分，它與取樣、規(guī)格說明書和檢測、組織機構、文件和產品的放行有關，質量控制確保使用的物料和銷售的產品，只有經過必要的和相關的檢測，質量符合要求后才能放行。

質量控制的基本要求是：

a). 足夠的設施、經培訓的人員和經批準的程序，取樣、檢查和檢測起始物料、包裝材料、中間體、散裝物料和成品，以及根據GMP要求進行的環(huán)境監(jiān)測等是適用的；

b). 起始物料、包裝材料、中間產品、散裝物料和成品的取樣必須由質量控制部門批準的人員采用經批準的方法完成；

c). 檢測方法要經過驗證；

d). 所有能反映取樣、檢查和檢測過程具體操作的手寫的或自動生成的，都必須形成記錄。所有偏離要有完整的記錄并進行調查；

e). 成品所包含的活性成分，其純度必須在定性或定量上與市場的純度要求相符，并使用合適的容器密封包裝，貼上正確的標簽；

f). 物料、中間體、散裝物料和成品的檢查和檢測結果所形成的記錄，必須依據規(guī)格說明書進行評估。產品的評估包括相關生產文件的回顧和評價以及與程序相偏離的評估；

g). 批產品在被授權人員證明符合市場要求之前，不允許放行銷售，

h). 必須保留足夠的起始物料和產品的樣品，以便以后必要時對產品進行檢測，除非包裝很大，產品必須留存在最終包裝里。

第二章 人員

原則

滿意的質量保證體系的建立和維持以及藥物的正確生產是依靠人來完成的。這就要求有足夠的資質人員來完成企業(yè)的各項職能。人員必須清楚地了解每項職能，并形成記錄。所有人員必須明白GMP的基本要求，并接受最初的和連續(xù)的培訓，包括衛(wèi)生指令以及它們的相關要求。

一般原理

2.1企業(yè)必須要有足夠的有實踐經驗的資質人員。產品質量的風險與每個人的責任相連。

2.2企業(yè)必須提供組織機構圖。負責人必須要有詳細的工作職責的書面描述，并有足夠的人員來完成他們的職責。他們的職責是滿意的資質水平的代表。與GMP要求相關的各項職能之間必須沒有缺口或重疊。

關鍵人員

2.3關鍵人員包括生產負責人、質量控制負責人或者至少他們當中的一個，關鍵人員不負責產品的放行，他們是為了指定目的而被授權的人員。通常關鍵人員必須由全職人員擔任。生產負責人和質量控制負責人必須彼此獨立。一個大的企業(yè)，一些必須的職能參見2.5、2.6和2.7。

2.4略

2.5生產部門負責人通常有以下的職責：

a) 為獲得所要求的質量，必須確保根據適當的文件進行產品的生產和貯存；

b) 批準與生產有關的操作指令，并確保嚴格執(zhí)行；

c) 生產記錄在被送到質量控制部門前，確保被授權人員對生產記錄進行復核和簽名；

d) 檢查所負責的部門、廠房和設備的維護情況；

e) 確保完成相關的驗證；

f) 根據需要，確保本部門人員所必需的崗前培訓和繼續(xù)教育。

2.6質量控制部門負責人通常有以下的職責：

a) 批準或拒絕起始物料、包裝材料、中間體、散裝產品或成品；

b) 審核批記錄；

c) 確保完成所有必需的檢測；

d) 對說明書、取樣指令、檢測方法和其它質量控制程序的批準；

e) 批準并監(jiān)控所有合同分析；

f) 檢查所負責的部門、環(huán)境和設施的維護情況；

g) 確保相關驗證的執(zhí)行；

h) 根據需要，確保本部門人員所必需的崗前培訓和繼續(xù)教育。

質量控制部門的其它職責在第6章已有概述。

2.7生產和質量負責人通常分擔或共同承擔與質量相關的一些職能。這些職能包括：

? 書面程序和其它文件的認可，包括修訂；

? 生產環(huán)境的監(jiān)測和控制；

? 廠區(qū)衛(wèi)生；

? 生產驗證；

? 培訓；

? 原料供應商的批準和監(jiān)控；

? 合同供應商的批準和監(jiān)控；

? 物料和產品貯存條件的確定和監(jiān)控；

? 記錄的保存；

? 對GMP要求符合性的監(jiān)控；

? 對影響產品質量的原因進行檢查、調研并取樣分析。

培訓

2.8企業(yè)必須對所有進入生產區(qū)或控制實驗室區(qū)域的人員(包括技術人員、維護人員和清潔人員)進行培訓，包括其它對產品質量有影響的人員。

2.9除了GMP的理論和實踐的基礎培訓外，還必須接受與人員職能相關的培訓。必須進行繼續(xù)教育，并定期進行培訓效果的評價。培訓程序必須是可行的，由生產負責人或質量控制負責人批準，培訓記錄必須保留。

2.10在易產生污染的生產區(qū)工作的人員必須進行專門的培訓。例如潔凈環(huán)境或高活性、有毒、易感染或敏感性物質的生產環(huán)境。

2.11參觀或未經培訓的人員不允許進入生產和質量控制區(qū)。如果不可避免時，進入前必須提前告訴他們相關信息，特別是個人衛(wèi)生和工作服的穿戴。他們應在人員的指導下進入。

2.12質量保證的觀念和所有改進措施的理解和執(zhí)行，必須在培訓的過程中充分討論。

個人衛(wèi)生

2.13在工廠內必須根據不同的要求建立并采用詳細的衛(wèi)生程序。衛(wèi)生程序必須包括與健康、衛(wèi)生習慣和個人服飾相關的內容。程序必須被有權進入生產和質量控制區(qū)的每一個員工所理解并嚴格執(zhí)行。衛(wèi)生程序必須通過管理和培訓充分討論而不斷改進。

2.14所有人員必須進行健康檢查。這是企業(yè)管理者的責任，并有相關指令確保與產品質量相關的健康要求能滿足。在第一次健康檢查以后，生產和人員健康對檢查有需求時，仍必須進行。

2.15必須采取措施，一直到能確保沒有傳染病患者或暴露在環(huán)境中的體表有傷口的人員從事藥品的生產操作。

2.16進入生產區(qū)的任何人必須穿戴與操作要求相適應的工作服。

2.17在生產或貯存區(qū)必須禁止吃、喝、咀嚼或抽煙，或存放食物、飲料、香煙或私人藥物。通常情況下，在生產區(qū)或其它對產品有影響的區(qū)域，必須禁止不良的衛(wèi)生習慣。

2.18操作工的雙手不允許直接接觸產品或與產品接觸的設備表面。

2.19指導員工按規(guī)定使用洗手設施。

2.20對特殊產品生產的特殊要求，例如滅菌，詳見附錄。

第三章 廠房與設備

原則

廠房與設備的選址或選型、設計、建造、維護都必須與生產的要求相適應。設計和布局的要求是將錯誤的風險降低到最低，并易于清潔和維護以避免交叉污染、灰塵或污垢的積聚，基本要求是對產品的質量不能產生不良影響。

廠房

原則

3.1廠房必須坐落在合適的環(huán)境，廠房必須考慮如何便于采取措施對生產過程進行保護，使對物料和產品的污染的風險降低到最低。

3.2廠房必須進行適當維護保養(yǎng)，并確保維護保養(yǎng)時不對產品的質量產生危害。廠房必須根據書面程序進行適當的清潔和消毒。

3.3必須采用合適的照度、溫度、濕度和通風，使它們對藥物的生產和貯存，或設備的正常性能，不產生直接或間接的影響。

3.4廠房設計和安裝時必須最大限度地防止昆蟲或其它動物的進入。

3.5必須采取措施阻止未經批準的人員進入廠區(qū)。生產、貯存和質量控制區(qū)域不允許非工作人員進入。

生產區(qū)

3.6為了降低由于交叉污染而引起的嚴重藥物危害的風險，專用以及自身所包含的設施必須對特殊藥品的生產適用，例如高敏感性物料(如青霉素)或生物培養(yǎng)體(如來自活體微生物)。特殊產品的生產，比如抗生素、激素、細胞毒素、高活性藥物以及非藥物產品，不能在同一區(qū)域生產。對于這些產品必須有專門的生產區(qū)域，在同一區(qū)域的季節(jié)性生產是允許的，但要有詳細的防范措施，并進行驗證。像殺蟲劑和除草劑等毒性藥劑的生產不允許在藥物生產區(qū)域進行。

3.7必須根據生產順序以及潔凈級別要求，對廠房進行合理的設計。

3.8必須有足夠的生產和中間體的貯存空間，使設備和物料能進行有序的合理布局，從而將不同藥物或不同成分相互混淆的風險降低到最低，從而降低交叉污染以及生產和控制步驟的疏忽或錯誤的風險。

3.9在起始物料、內包裝材料、中間體或散裝產品暴露的環(huán)境，其內表面(墻壁、地板和天花板)必須光滑，沒有裂縫并銜接完好，沒有顆粒物脫落并易于清潔，必要的時候進行消毒。

3.10管道、照明設施、通風口和其它設施的設計和安裝必須易于清潔。為便于維護保養(yǎng)，盡可能地靠近生產區(qū)域的外面，

3.11必須有足夠的地方排水，并有下水道。盡可能不設置敞口通道，必要的話也必須很淺以便于清潔和消毒。

3.12生產區(qū)域必須采用空氣控制系統(tǒng)有效通風(包括溫度，必要時濕度控制并進行過濾)，空氣要求必須與生產要求和外部環(huán)境相適應。

3.13起始物料通常必須在單獨的稱重房內稱量。

3.14易產生粉塵的地方(例如取樣、稱重、混合和生產操作、干燥產品的包裝)，必須采取措施避免交叉污染，并對設備進行清潔。

3.15藥物的包裝區(qū)域必須詳細設計規(guī)劃以避免藥物混淆和交叉污染。

3.16生產區(qū)域必須有足夠的照明，特別是通過視覺在線控制的地方。

3.17為防止產品產生任何風險，在生產區(qū)域有必要進行中間過程控制。

貯存區(qū)

3.18必須有足夠的貯存區(qū)來保證不同種類的物料和產品的有序存放：起始物料和包裝材料，中間體，散裝產品和成品，待檢品、合格品、不合格品、返工與召回產品。

3.19倉儲必須設計或改建得能確保良好的貯存條件。特別是貯存區(qū)必須清潔、干燥并維持在可接受的溫度范圍內。要求有特殊貯存條件的(例如溫度、濕度)，企業(yè)必須提供，并進行檢查和監(jiān)控。

3.20接收區(qū)和分發(fā)區(qū)必須對物料和產品進行防護。對接收區(qū)的設計和安裝必須考慮到，在貯存前對物料容器的清潔。

3.21倉儲的隔離區(qū)必須要有清楚的狀態(tài)標識，并限制人員進出。任何系統(tǒng)的更換和隔離必須采取同等的安全措施。

3.22通常對于起始物料要有單獨的取樣區(qū)。如果在倉儲區(qū)取樣，取樣時必須防止污染或交叉污染。

3.23對不合格品、召回產品或返工的物料或產品必須專區(qū)存放。

3.24高活性物料或產品必須貯存在安全可靠的地方。

3.25已印制好的包裝材料應當考慮到與藥品的一致性，特別要注意的是包裝材料貯存的安全可靠性。

質量控制區(qū)

3.26通常情況下，質量控制實驗室必須與生產區(qū)域分開。這對生物體、微生物和放射性元素的實驗室特別重要，它們必須彼此分開。

3.27實驗室的設計必須與生產要求相適應。必須要有足夠的地方避免混淆和交叉污染。對樣品和記錄足夠的適宜的存放區(qū)。

3.28對敏感性儀器必須提供單獨的房間，防止震動、電磁干擾 、潮濕等。

3.29處理特殊物質，實驗室必須要有專門要求，例如生物體或放射性樣品。

輔助區(qū)

3.30休息處和茶點室必須與其它區(qū)域分開。

3.31對更換的工作服，清洗、洗手間的設施必須與使用的人員相適應。洗手間不能與生產區(qū)或貯存區(qū)直接相連。

3.32維修車間必須與生產區(qū)域分開，并盡可能遠離。在生產區(qū)域存放的零部件和工具，不使用時必須保留在專門房間內并上鎖。

3.33動物房必須和其它區(qū)域嚴格分開，并有專門通道(動物進出)和空氣處理設施。

設備

3.34生產設備的選型、安裝和維護保養(yǎng)必須與預期要求相適應。

3.35維修和保養(yǎng)操作不能對產品的質量產生任何危害。

3.36生產設備選型必須考慮到能徹底清潔。設備必須根據詳細的書面程序清潔并存放在潔凈干燥的環(huán)境里。

3.37設備的洗滌劑和清潔劑不能產生污染。

3.38設備的安裝必須避免錯誤和污染的風險。

3.39生產設備不能對產品有任何危害。生產設備與產品相接觸的部分不能與產品發(fā)生反應、脫落或吸附產品，以免影響產品的質量和產生危害物。

3.40稱量和測量設備的量值和精度必須滿足生產和控制要求。

3.41測量、稱重、記錄和控制設備必須通過合適的方法定期進行校準和檢測。所有記錄必須詳細并保留。

3.42固定管路必須貼上內容物標識，并標明流向。

3.43蒸餾水、去離子水或其它水的管道必須根據書面程序進行消毒，并采取措施對微生物污染進行控制。

3.44對于故障設備必須從生產或質量控制區(qū)域移走，或至少要有清楚的故障標識。

第四章 文件

原則

優(yōu)良的文件系統(tǒng)是質量保證體系的基本組成部分。清晰的書面文件可以預防口頭交接的差錯，并提供了生產過程的追溯資料。規(guī)范、生產手冊和指令、操作程序、以及生產記錄必須避免書寫錯誤并便于使用。文件的易讀性和易理解性是極其重要的。

一般原理

4.1說明書是對產品或所用物料或生產所必須遵循的要求進行的詳細描述，它是質量評估的基礎。

質量手冊、生產和包裝指令規(guī)定了從起始物料一直到生產和包裝的所有過程的活動。

操作程序給具體的操作例如清潔、服飾、環(huán)境控制、取樣、檢測、設備運行指明了方向。

記錄提供了每批產品的生產歷史，包括產品的銷售，以及其它所有與成品質量相關的信息。

4.2文件應當被認真地計劃、起草、審批和分發(fā)。文件必須符合當局的生產和市場的相關要求。

4.3文件必須經過負責人批準、進行適當的標識并提供生效日期。

4.4文件內容必須明確；標題、特性和目的必須進行清楚地陳述。文件必須按序分發(fā)，并容易核查。文件的復印必須清晰。工作文件在復印過程中不允許任何差錯的產生。

4.5文件必須定期進行評估并及時更新。當文件修訂時，必須有系統(tǒng)來防止替代文件在使用中的疏忽。

4.6文件不允許手寫；盡管有些文件要求數據的錄入是手寫，但手寫必須清楚、易讀、不能被擦掉。手寫處必須要留有足夠的空白。

4.7在文件上出現的任何一處更改都必須要有簽名和日期；更改必須要使原數據仍可辨認。必要時要記錄更改的原因。

4.8所有與藥物生產相關的每一個重要活動的過程都必須進行詳細的記錄，以便追溯。記錄至少保存至藥品有效期后一年。

4.9記錄數據可以由電子數據處理系統(tǒng)、拍照或其它可靠方法來完成，但是所有使用的系統(tǒng)的相關程序必須是可行的，并且要檢查記錄的正確性。如果文件是通過電子數據處理系統(tǒng)處理的，那么只有被授權的人員才允許進入計算機系統(tǒng)或修改數據，改動或刪除同樣要形成記錄；進入系統(tǒng)可以通過密碼或其它方式來控制，關鍵數據的入口必須進行單獨檢查。電子保留的批記錄必須要有磁盤、縮微膠片、紙張或其它方式的備份來進行數據保護。數據在整個保存期內易被使用也是非常重要的。

必備文件

說明書

4.10起始物料和包裝材料的說明書必須經過批準并標明生效日期；必要時，它們對中間體或散裝產品同樣適用。

起始物料和包裝材料的說明書

4.11起始物料和內包裝材料或已印制好的包裝材料的說明書，必須包括：

a). 材料的描述，包括：

? 特定名稱與內部參考編碼；

? 參考藥典標準；

? 經批準的供應商，如果有可能，產品的生產商；

? 印制好的包裝材料的樣本；

b). 取樣和檢測的說明，或參考程序；

c). 可接受限值的定性與定量的要求；

d). 貯存條件和防護；

e). 復驗前的最長貯存期。

中間體和散裝產品的規(guī)格說明書

4.12如果中間體或散裝產品被銷售、或它們的數據對成品的評估有用，那么它們的規(guī)格說明書是必須的。要求與起始物料和成品的說明書的要求相似。

成品的規(guī)格說明書

4.13成品的規(guī)格說明書必須包括：

a) 產品名稱和產品的代碼；

b) 配方或基準；

c) 藥物構成和包裝的詳細描述；

d) 取樣和檢測的說明或參考的程序；

e) 可接受限值的定性和定量的要求；

f) 貯存條件，必要時特殊的防范處理措施；

g) 貨架期；

制造手冊和生產指令

被批準的正式的生產手冊和操作指令必須放在每批產品的生產現場。一般情況下它們是文件的一個組成部分。

4.14生產手冊必須包括：

a) 產品的名稱，與規(guī)格說明書要求相一致的產品編碼；

b) 藥物構成、產品濃度和批規(guī)格的描述；

c) 所使用的起始物料的清單，包括數量、名稱必須是唯一的；對于那些由于加工的原因已消失的物料也必須包括；

d) 預期產量的可接受限值的規(guī)定，必要時應當包括相關的中間體的產量；

4.15生產指令必須包括：

a) 生產場所和主要設備的綜述；

b) 對關鍵設備的準備工作所使用的方法或參考方法（例如清潔、裝配、校準、消毒）；

c) 詳細的逐步逐條的生產指令（例如物料的檢查、預處理、添加物料的順序、混合時間、溫度）；

d) 對在線控制的指令及限值要求；

e) 必要時，散裝產品的貯存要求；包括容器。標簽和特殊的貯存條件；

f) 對任何特別要注意的地方必須遵守。

包裝指令

4.16每批產品包裝規(guī)格的包裝指令必須經過批準。必須包括或參考以下的內容：

a) 產品的名稱；

b) 藥物構成、濃度的描述；

c) 包裝規(guī)格應當從產品的數量、重量或體積上進行表述；

d) 包裝規(guī)格所要求的包裝材料標準的詳細清單，包括數量、尺寸和類型，以及對應的每批包裝材料的編號；

e) 必要時，提供相關的已印制好的包裝材料的范本或復制品，樣本上標明產品的批號和貨架期；

f) 特別要注意的是，確保包裝開始前場地清潔，包括生產區(qū)域和設備的仔細檢查；

g) 包裝過程的描述，包括重要的輔助操作、所使用的設備；

h) 對取樣和可接受限值的在線控制指令的詳細描述。

批生產記錄

4.17記錄每批生產過程的批生產記錄必須保留。它是經批準的生產手冊與操作指令有效版本的相關組成部分。記錄的最基本的要求就是避免抄寫錯誤。記錄應當包括生產的批量。

在生產開始前，對設備與生產場所的檢查必須進行記錄，檢查包括與生產計劃無關的產品、文件或物料是否清除，設備是否清潔并可以使用。

在生產過程中，每項操作的記錄應當包括以下的內容，生產結束后，記錄應當在生產過程負責人的許可下寫上日期并簽名。

a) 產品的名稱；

b) 產品開始、重要中間步驟以及結束的日期和時間；

c) 生產每個階段的負責人的姓名；

d) 各個生產的重要步驟的操作工簽名，必要時這些步驟復核者的簽名（例如稱重）；

e) 批產量和/或分析控制數量以及每批起始物料的實際稱重數量（包括返工或重新加工所增加的物料的數量）；

f) 與生產過程相關的任何活動和使用的主要設備；

g) 在線控制記錄和控制者的簽名及所獲得的結果；

h) 生產的不同和相關階段所獲得的產量；

i) 對特殊情況的記錄必須盡量詳細，對與制造手冊和操作指令相偏離的情況要有授權人的簽名。

批包裝記錄

4.18對生產的每批或零頭產品的批包裝記錄必須保留。它是包裝指令的相關組成部分，批包裝記錄最基本的要求是避免抄寫錯誤。批記錄必須反映所包裝的散裝產品的批號和質量，以及成品的批號和質量要求。

在包裝開始前，對設備與生產場所的檢查必須進行記錄，檢查包括與包裝計劃無關的產品、文件或物料是否清除，設備是否清潔并可以使用。

在包裝過程中，每項操作的記錄應當包括以下的內容，包裝結束后，記錄應當在包裝負責人的許可下寫上日期并簽名。

a) 產品的名稱；

b) 包裝的日期和時間；

c) 包裝負責人的姓名；

d) 每個包裝的重要步驟的操作工簽名；

e) 檢查包裝與包裝指令的一致性和符合性的記錄，包括在線控制的情況；

f) 與包裝過程相關的任何活動，包括包裝線上所使用的設備；

g) 無論何時，只要有可能，提供所使用的印制好的包裝材料的樣品，包括批號、有效日期和任何添加的套印的范例；

h) 對特殊情況的記錄必須盡量詳細，對與制造手冊和操作指令相偏離的情況要有授權人的簽名；

i) 所有印制好的包裝材料和發(fā)出的、使用的、銷毀的或返回倉庫的散裝產品的數量、編號或識別方法，以及成品的數量，必須要有記錄，以便提供足夠的依據。

程序和記錄

接受

4.19對每批交付的起始的、最初的和印制好的包裝材料的接受，必須要有書面程序和記錄。

4.20接受記錄必須包括：

a). 在分發(fā)記錄本上和容器上必須有物料的名稱；

b). 物料的企業(yè)內部名稱和/或編號(如果與a的名稱不同的話)；

c). 接受日期；

d). 供應商名稱，如果有可能，生產商的名稱；

e). 生產商的批號或代碼；

f). 所接受的總體數量，容器的個數；

g). 接受后給定的編碼；

h). 所有相關情況(例如容器的狀況)。

4.21對起始物料、包裝材料和其它物料的內部標識、隔離和貯存必須要有書面程序。

取樣

4.22取樣必須要有書面程序，程序包括被授權的取樣人、取樣方法和取樣工具，取樣數量，以及避免物料的污染或影響質量所必須要注意的地方(參見第6章13款)。

檢測

4.23對生產的各個階段的物料和產品的檢測必須要有書面程序，對所檢測的方法和檢測設備進行描述。檢測要有記錄(參見第6章17款)。

其它

4.24對物料和產品的放行與拒絕程序是可行的，特別是對成品的銷售放行，必須由被授權的人員制訂。

4.25每批產品的銷售記錄必須保留，以便必要時為產品的召回提供便利(參見第8章)。

4.26采取的一些相關活動記錄或得出的結論必須要有書面程序，必要時：

? 驗證；

? 設備的組裝和校準；

? 維護、清潔和衛(wèi)生措施；

? 人員情況包括培訓、服飾、個人衛(wèi)生；

? 環(huán)境監(jiān)測；

? 蟲害控制；

? 投訴；

? 召回；

? 返工。

4.27生產場所和檢測設備的清潔操作程序必須是可行的。

4.28對主要或關鍵設備的記錄簿必須保留，同樣，所有驗證、校準、維護、清潔或更改操作記錄，包括相關人員簽名和日期必須留存。

4.29必須根據主要或關鍵設備的使用順序以及生產產品的區(qū)域進行記錄。

第五章 生產過程

原則

生產活動必須要有清楚詳細的操作程序；為了獲得符合質量要求的產品，操作程序必須與GMP要求、相關生產和市場的要求相吻合，

一般原理

5.1應當由有資質的人員來進行生產和管理。

5.2原料和產品的所有處理過程必須與書面的程序或指令相一致，比如接收與隔離、取樣、貯存、標簽、分發(fā)、生產、包裝以及銷售。任何地方，都必須要有記錄。

5.3所有采購物料必須進行檢測，以確保與定單要求相吻合。必要時外包裝應當清潔并按規(guī)定貼上標簽。

5.4對包裝破損或其它對物料質量有不良影響的情況應當進行調查、記錄，并向質量控制部門反映。

5.5采購的物料和成品在接收或生產之后，必須分區(qū)存放，直到放行使用或銷售。

5.6購買的中間體和散裝產品，盡管是起始物料，在接收時同樣應當進行處理。

5.7所有物料和產品應當在適當的條件下存放，根據批號按順序隔離和周轉。

5.8必須進行產量的核對和數量的調整，以確保與可接受限值沒有差異。

5.9不同產品不允許在同一區(qū)域同時或連續(xù)生產，除非沒有混淆或交叉污染的危險。

5.10在生產過程的每一個步驟，都要避免產品和物料受到細菌和其它方面的污染。

5.11當使用干燥的物料和產品時，特別要注意防止粉塵的產生和擴散。處理高活性或敏感性物料時更加要注意。

5.12在生產過程的任何時候，在相應的生產區(qū)域必須對所有物料、容器、主要設備進行標識，另外還要對正在生產的產品或物料進行標識，包括濃度和批量。這種標識是很必要的，它可以及時提醒生產的階段。

5.13企業(yè)必須對容器、設備和環(huán)境進行清潔，并使用不同顏色的標簽對其狀態(tài)進行標識(例如：待檢、接收、拒絕、清潔等)。

5.14對輸送物料的設備，它們的管道和管道的連接必須正確并進行檢查。

5.15任何違反生產指令和程序的操作必須盡可能避免。一旦發(fā)生，必須要由負責人以及質量控制部門出具書面說明。

5.16進入生產區(qū)域的人員必須受到限制。

5.17通常情況下，生產藥品的區(qū)域和設備必須避免非藥品的生產。

生產過程中交叉污染的預防

5.18應當避免起始物料和產品被其它物料或產品的污染。在生產過程中來自物料和產品的粉塵、氣體、蒸汽、飛沫或有機物、以及設備上的殘留物，操作工的衣物都可能意外產生交叉污染的風險。風險的大小是隨著污染物和被污染物的不同而改變的。那些最危險的污染是那些高敏感性物質、生物活性物質、激素、細胞毒素，和其它高活性物質。高風險的易污染的產品是那些通過注射給藥以及大劑量和/或長時間給藥的產品。

5.19交叉污染必須通過適當的技術和管理措施來避免，比如：

a). 產品分區(qū)存放(這對青霉素，活性疫苗，活細胞培養(yǎng)物和一些生物體是很有必要的)，及時隔離和清潔；

b). 提供適當的空氣幕和排風機；

c). 空氣凈化系統(tǒng)能使污染的風險降到最低；

d). 有交叉污染風險的產品其生產區(qū)域的工作服必須經過處理；

e). 使用有效的清潔和凈化程序，設備的無效清潔是交叉污染的普遍來源；

f). 使用產品的“封閉系統(tǒng)”；

g). 殘留物的檢測和設備清潔狀態(tài)標識的應用。

5.20預防交叉污染的措施和它們的有效性必須根據固定程序定期進行檢查。

驗證

5.21驗證文件可以加強良好的生產操作規(guī)范，必須有詳細的程序進行指導。必須記錄相應的結果和結論。

5.22當一個新的生產規(guī)程或試驗方法要使用時，必須證明這些步驟對生產過程的適宜性。詳細的方法、所使用的物料和設備規(guī)格都必須確保能連續(xù)生產出符合要求的產品。

5.23對生產過程的重大修改，包括設備或原料的改變，這些對產品質量和/或生產能力可能產生影響的變化必須進行驗證。

5.24生產過程和操作程序必須定期進行挑戰(zhàn)性再驗證，以確保它們仍然能滿足預期的生產要求。

起始物料

5.25起始物料的采購是一個很重要的環(huán)節(jié)，它涉及到的人員必須要有合格的供應商群。

5.26起始物料只能從有資格的供應商處購買，有可能的話，直接從廠家購買。建議企業(yè)就起始物料的規(guī)格要求必須和供應商進行討論。這在產品的各個方面以及起始物料的控制問題上是很有益的，它包括處理，標簽和包裝要求，以及投訴和拒絕的程序都必須雙方進行討論。

5.27每一次交付，要徹底檢查容器的包裝和密封以及與交接單的一致性，

5.28如果一次交付的物料是由不同的批號組成，那么每個批號都必須單獨進行取樣，檢測和放行。

5.29在貯存區(qū)的起始物料必須進行適當的標識(參考第五章第13款)。標簽至少應當提供以下這些信息：

? 產品名稱和企業(yè)內部編碼；

? 接收時的批號；

? 內容物的狀態(tài)標識(比如：隔離，待檢，不合格，合格)；

? 有效期或超過有效期必須進行復檢。

當使用計算機貯存系統(tǒng)時，上面的信息就沒必要清晰地在標簽上反映。

5.30必須采取適當的手段或措施來確保起始物料每個容器內容物的識別。大容量貯罐的取樣必須進行確定(參見第6章第13款)。

5.31通過質量控制部門放行的起始物料必須在它們的貨架期內被使用。

5.32起始物料必須由指定人員根據書面程序進行分發(fā)，以確保正確的物料被精確稱量或測量后，存放到干凈的合適的貼有標簽的容器內。

5.33每批分發(fā)的物料以及它的重量或體積必須獨立復核并有復核記錄。

5.34每批分發(fā)的物料同樣必須要有適當的標識。

生產操作 中間體和未包裝產品

5.35在每個生產過程開始前，必須做一系列的準備以確保正確地生產。生產場所和生產設備必須清潔，以避免起始物料、產品、產品殘留物或與生產過關的文件在生產現場出現。

5.36中間體和散裝產品必須在適當的條件下存放。

5.37關鍵過程必須進行驗證(參見本章的“驗證”)。

5.38每一個必須的中間過程控制和環(huán)境控制必須嚴格執(zhí)行并有記錄。

5.39任何一次與期望要求相背離的生產都必須要有記錄并進行調查。

包裝材料

5.40包裝材料的采購、最初處理和控制以及印刷必須和起始物料一樣引起足夠的重視。

5.41特別要關注已印好的包裝材料。它們的貯存必須安全可靠，例如拒絕一般人員進入。標簽和其它零散的已印好的包裝材料必須隔離存放和分發(fā)，避免混淆。包裝材料必須由專人根據已批準的書面程序負責使用。

5.42每次分發(fā)的內包裝材料或印制好的包裝材料必須要有詳細的編碼或識別碼。

5.43過期的或廢棄的內包裝材料或印制好的包裝材料必須進行銷毀并有銷毀記錄。

包裝

5.44建立包裝程序時，特別要注意的是如何將交叉污染、混批或混淆降低到最低。不同的產品不允許在相鄰的地方進行包裝，除非進行了隔離。

5.45在開始包裝前，必須做一系列的準備以確保正確安全地包裝。生產場所、包裝線、印刷設備和其它相關設備必須清潔，以避免任何產品，物料或過期的對生產無關的文件在生產現場出現。生產線的清場必須根據適當的檢查清單來完成。

5.46正在包裝的產品的名稱和批號必須在包裝現場或包裝線上標識。

5.47所有待包裝的產品和包裝材料在分發(fā)到包裝現場時，必須對數量進行復核，以確保與包裝指令的一致性和符合性。

5.48容器的填充物在填充前必須進行清潔。特別要注意的是避免并清除任何污染物，例如玻璃碎片和金屬粒子。

5.49通常情況下，填充和封口應盡可能快地進行。如果不這樣的話，應當有適當的程序來確保沒有污染或貼錯標簽的情況發(fā)生。

5.50任何一個印制(例如批號，有效期)的正確操作必須單獨操作或在包裝期間進行檢查并有記錄。特別要注意的是人工印刷必須要定時進行復核。

5.51特別要注意的是，當使用切割標簽和已結束印刷的時候必須進行清場。滾動標簽通常情況下在避免混淆上比切割標簽更有優(yōu)越性。

5.52對電子編號機、標簽容器或類似設備必須進行檢查，以確保其能正確運行。

5.53在包裝材料上印刷的和凸現的文字信息必須清楚，不能退色或被擦掉。

5.54包裝過程中的在線控制至少包括下面這些檢查：

a). 包裝的常規(guī)外觀檢查；

b). 包裝是否完好；

c). 是否使用合格的產品和包裝材料；

d). 印制的內容是否正確；

e). 正確的在線監(jiān)控；

在包裝線上的取樣的樣品不能返回。

5.55涉及到的特殊產品，只有在經過被授權人員專門檢查、調查和批準后，才能重新返回生產線。必須保留這項活動的詳細記錄。

5.56在散裝產品、已印制好的包裝材料和產量的數量上發(fā)現了顯著的或不正常差異，在放行前都必須進行調查并給予滿意的說明。

5.57包裝結束后，任何未使用的印有批號的包裝材料都必須銷毀并有銷毀記錄。對沒有批號的包裝材料退庫必須要有書面程序。

成品

5.58成品放行前必須要有單獨的區(qū)域存放。

5.59在銷售產品的放行前對成品和文件的審核在第6章節(jié)進行了描述(質量控制)。

5.60企業(yè)必須提供合適的倉庫存放合格的成品。

不合格品、返工與回收產品

5.61不合格的物料和產品同樣必須進行清楚的標識，并單獨存放，存放區(qū)域要嚴格控制。它們或者返回到供應商，或者重新加工或銷毀。無論哪一種情況，都必須經負責人的批準并要形成記錄。

5.62不合格品的回收是很特殊的。只有在對成品質量不產生影響、且其規(guī)格與經批準的程序要求相一致、同時對它的風險性進行了評價的情況下才允許回收，回收的記錄必須保存。

5.63全部或部分早期產品的返工，必須事先經過批準，返工產品必須與其生產階段的相同產品的質量要求相一致。只有對返工涉及到的風險性，包括其對有效期可能存在的影響經過評價后，才能根據書面程序進行返工。返工記錄必須保存。

5.64質量控制部門應當考慮對重新加工或經過返工后的成品增加檢測，

5.65從市場退回的、離開企業(yè)控制的產品必須進行銷毀，除非對它們的質量是滿意的、沒有任何懷疑的；在經過質量控制部門對其進行認真評估后，可以考慮它們是重新銷售、重貼標簽或返工。產品的特性、它所需的貯存條件、它的目前狀況和它的歷史、以及它投放市場后的時間都必須進行評估。對產品的質量一旦產生疑問，就不允許回收產品重新銷售或重新使用，盡管經過化學方法重新處理有可能恢復它的活性成分。所有活動都必須要有記錄。

第六章 質量控制

原則

質量控制不但指取樣、各類操作規(guī)范和檢測，也指組織、文件與放行程序，質量控制是確保必須的相關檢測已完成，不合格的產品不放行。質量控制不僅僅局限于化驗室，它還包括與產品質量相關的所有決策。質量控制的獨立性是質量控制能滿意運作的最基本的條件（參見第1章）。

一般原理

6.1每一個生產企業(yè)都必須要有一個質量控制部門。質量控制部門應當獨立于其他部門，其負責人必須是有相應資格和經驗人員的擔任，負責人可以根據他的安排設立一個或幾個控制化驗室。相應的資源配制是質量控制活動有效可靠運作的保證。

6.2質量控制負責人的主要責任在第二章已進行了概述。作為一個整個質量控制部門還有其它的職責，比如制訂、批準并實施所有質量控制程序，物料與產品的留樣，確保原料與產品包裝的正確標識，產品穩(wěn)定性的監(jiān)控，參加與產品質量有關投訴的調查，等等。所有這些活動運作時必須與書面文件一致，必要時應當有記錄。

6.3成品評估必須包含所有要素，包括生產條件、中間體檢測結果、批生產記錄(含批包裝記錄)的復核、成品報告單的適宜性以及最終包裝的檢查。

6.4必要時質量控制人員應當進入生產區(qū)取樣與調查。

優(yōu)良的質控化驗室

6.5化驗室的環(huán)境與設施必須與第三章質量控制區(qū)的常規(guī)和特殊要求相吻合。

6.6化驗室的人員、環(huán)境和設施必須能滿足生產活動的檢測需要。送出去檢測必須符合第七章的分析要求，特殊情況可以進行合同分析，但必須要有記錄。

文件

6.7化驗室的文件應當遵循第四章的原則。文件的一個重要部分就是執(zhí)行質量控制以及質量控制部門所適用的以下內容：

? 操作規(guī)范；

? 取樣程序；

? 檢測程序和記錄(包括分析表和/或化驗室的記錄本)；

? 分析報告；

? 對環(huán)境有要求的地方應當要有環(huán)境監(jiān)測數據；

? 檢測設備的校驗程序和記錄以及設備的維護保養(yǎng)程序和記錄；

6.8與批記錄相對應的所有控制記錄必須保存至產品有效期后一年。

6.9對一些數據(例如分析檢測結果、產量、環(huán)境控制等等)建議保留趨勢評估的記錄。

6.10除了批記錄的信息要保留外，其它的原始記錄例如化驗室記錄本和/或記錄也應當保留。

取樣

6.11樣品的取樣應當與書面程序的要求相一致，包括以下的內容：

? 取樣方法；

? 所使用的設備；

? 取樣的樣品數量；

? 樣品根據需要進行分樣的指令；

? 樣品包裝的規(guī)格與條件；

? 取樣袋的識別；

? 特別要注意的是，要重視無菌或有毒物質的取樣；

? 樣品的存貯條件；

? 取樣設備的清潔與存放的指令；

6.12每批物料或產品的取樣必須具有代表性。生產過程中的監(jiān)控步驟也必須進行取樣(例如生產的開始或結束)。

6.13樣品包裝上應當貼上標簽，標簽上應當標明內容